重组人源化PD-L1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液的优势：
可以适用于晚期肝细胞癌患者的治疗
临床试验详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20210013 |
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| 相关登记号 |
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| 药物名称 | 重组人源化PD-L1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液 |
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| 药物类型 | 生物制品 |
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| 临床申请受理号 | CXSL2000023 |
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| 适应症 | 晚期肝细胞癌 |
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| 试验专业题目 | 对甲苯磺酸宁格替尼联合KN046治疗晚期肝细胞癌的多中心、开放性、Ib/II期临床试验 |
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| 试验通俗题目 | 宁格替尼联合KN046治疗晚期肝细胞癌的临床试验 |
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| 试验方案编号 | KN046-208 | 方案最新版本号 | 2.2 |
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| 版本日期: | 2021-02-22 | 方案是否为联合用药 | 是 |
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二、申请人信息
1、试验目的三、临床试验信息
主要目的 评估KN046联合不同剂量的宁格替尼治疗晚期肝细胞癌的安全性和耐受性，确定其最大耐受剂量和推荐联合用药在后续临床试验的给药方案； 评估在推荐给药方案下，KN046联合宁格替尼治疗晚期肝细胞癌的疗效。 次要目的 评估KN046联合宁格替尼治疗晚期肝细胞癌的安全性； 评估联合用药时KN046和宁格替尼的药代动力学特征； 评估KN046的免疫原性。 探索目的 探索肿瘤组织中c-Met、Axl的基因扩增或蛋白表达与疗效之间的相关性； 探索肿瘤组织中生物标记物与疗效的相关性； 评估KN046联合宁格替尼对HBsAg的影响
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | 其它 其他说明:Ib/II 期 | 设计类型 | 平行分组 |
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| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 18周岁≤年龄≤70周岁，性别不限 | | 2 | 按照《原发性肝癌诊疗规范（2019版）》（卫健委）临床诊断或经病理组织学和/或细胞学确诊的不适合手术切除的晚期肝细胞癌患者； | | 3 | 巴塞罗那肝癌临床分期（BCLC分期）B期（不适合手术及其他局部治疗者）或者C期 | | 4 | 剂量递增期：至少经过一线及一线以上系统治疗（如靶向治疗、免疫治疗、系统化疗）治疗失败（入组前需有明确影像学证据确认的治疗失败）； 剂量扩展期：Cohort 1: 既往未接受一线系统治疗；Cohort 2: 既往接受过至少一线系统治疗（如靶向治疗、免疫治疗、系统化疗等）后进展的HCC患者 | | 5 | 用药前7天内Child-Pugh分级：剂量递增期仅纳入A级受试者；剂量扩展期可纳入A级与较好的B级（≤7分） | | 6 | 提供既往储存的肿瘤组织标本，或同意接受肿瘤组织活检（根据研究者的评估，在患者同意并方便获取肿瘤组织样本时，建议典型占位性病变和临床诊断患者在筛选期新采集一份肿瘤病灶粗针穿刺活检组织）以进行生物标志物检测（鼓励提供尽可能多的切片，如果受试者无法提供时，经申办方和研究者商议同意后也可入组） | | 7 | 根据实体瘤疗效评估标准（RECIST v1.1），至少有一个可测量病灶 | | 8 | ECOG评分为0或1分（用药前7天内） | | 9 | 预期生存时间 ≥ 12周 | | 10 | 已从之前抗肿瘤治疗的毒性反应中恢复（依据NCI CTC-AE 5.0版分级≤1级，脱发及≤2级外周神经病变除外） | | 11 | 必须有适当的器官功能 | | 12 | 签署知情同意书 |
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| 排除标准 | | 1 | 病理类型为纤维板层样肝癌、肉瘤样肝癌和胆管细胞肝癌及混合性肝癌； | | 2 | 弥漫性肝癌患者、肝脏肿瘤负荷占肝脏总体积50%以上； | | 3 | 开始给药前4周内接受过局部治疗（包括但不限于TACE、放疗、射频消融、微波），系统性靶向治疗、免疫治疗、化疗以及非姑息性放疗（允许为缓解骨痛进行的姑息性放疗，但必须在给药前至少2周完成）；开始给药前2周内使用过免疫调节剂或者抑制剂，如白介素2、干扰素及胸腺素, 抗 TNF-a药物等；给药前2周内使用过NMPA批准的中药抗肿瘤治疗；开始给药前4周内接受活疫苗（包括减毒活疫苗）和/或计划入组后接受活疫苗者；开始给药前4周内接受过其他临床研究药物； | | 4 | 剂量递增期和剂量扩展期Cohort2：既往接受过PD-(L)1联合抗血管生成药物治疗的患者；既往PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗过程中或停药后出现与PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂相关的≥3级免疫相关的不良反应（替代治疗能控制的3级免疫相关内分泌不良事件和3级免疫相关皮肤毒性除外）、≥2级免疫相关肺炎、≥2级免疫相关中枢神经系统毒性、≥1级免疫相关心肌炎；PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂开始治疗后出现快速进展的受试者；距上次PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗进展后至首次用药前不足2个月 | | 5 | 开始给药前4周内接受过重大外科手术或预期需在研究期间进行大手术治疗，或出现重度创伤性损伤、骨折或溃疡，或者长期未治愈的伤口或骨折 | | 6 | 开始给药前14天内需要使用皮质类固醇（> 10 mg/日泼尼松，或等效剂量的其他皮质激素）或免疫抑制剂进行全身治疗的受试者。如下情况除外：肾上腺替代治疗，局部皮肤、眼内、关节内、鼻腔及吸入性使用激素治疗，短期内为防止过敏使用激素治疗 | | 7 | 首次给药前5年内合并其他恶性肿瘤，除外已治愈的皮肤鳞癌、基底细胞癌、非基层浸润性膀胱癌、局限性低危前列腺癌（定义为阶段≤T2a、格里森评分≤6分和前列腺癌诊断时PSA≤10ng/mL（如测量）的患者接受过根治性治疗且无前列腺特异性抗原（PSA）生化复发者可参与本研究）、原位宫颈/乳腺癌 | | 8 | 有症状的脑转移或开始给药前脑转移经治疗后稳定时间少于4周（即筛选时发现因脑转移导致的新的神经功能缺损、中枢神经系统影像学检查发现新的病灶、并且需要糖皮质激素/类固醇进行治疗）的患者，或者存在脊髓压迫或癌性脑膜炎 | | 9 | 既往或目前有肝性脑病；或布加综合征；或肿瘤侵犯下腔静脉VP4（病灶对侧的门静脉分支通畅者，可允许入组） | | 10 | 既往或目前有间质性肺病（不需要激素治疗的放射性肺炎可以入组）或非感染性肺炎的病史 | | 11 | 既往或目前存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史，包括但不限于：Crohn’s病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、结节病、Wegener综合征（多血管炎的肉芽肿病）、免疫性垂体炎、自身免疫性肝炎、系统性硬化病（硬皮病等）、桥本氏甲状腺炎（例外情况见下文）、自身免疫性血管炎、 自身免疫性神经病变（Guillain-Barre综合征）等。但下列情况除外：I型糖尿病、激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症（包括自身免疫性甲状腺病导致的甲状腺功能减退症）、不需要全身治疗的银屑病或白癜风 | | 12 | 已知对抗体类药物有中重度过敏反应、高敏反应、不耐受病史 | | 13 | 患有高血压且经药物治疗无法获得良好控制者（至少间隔1小时以上的两次血压均值 > 140/90 mmHg），或既往曾出现高血压危象或高血压性脑病 | | 14 | 左心室射血分数（LVEF）< 50%或研究机构正常值下限 | | 15 | 任何具有明显临床意义的室性心律失常病史（如室性心动过速、室性纤维性颤动或尖端扭转型室性心动过速）；男性QTcF>450 ms、女性QTcF>470 ms（QTcF即采用Fridericia校正公式QTcF=QT/RR0.33计算）者，有先天性QT延长综合征史的患者 | | 16 | 无法纠正的电解质紊乱影响心律的患者 | | 17 | 开始给药前6个月内患有以下任意以一种疾病者：心肌梗死、严重或不稳定心绞痛、冠状动脉搭桥术者、心力衰竭（纽约心脏病协会功能分级III-IV级）等 | | 18 | 开始给药前6个月内出现过血栓形成或栓塞事件，如脑血管意外（包括暂时性脑缺血发作）、深静脉血栓、肺栓塞等，或者正在接受溶栓或抗凝治疗如华法林、肝素或其类似药物的患者，或者长期接受非甾体抗炎药（NSAID）长期治疗 | | 19 | 开始给药前6个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如胃食管静脉曲张、消化道出血、出血性胃溃疡等；给药前2个月内有黑便、呕血病史；给药前2个月内出现过咯血（每日咯血量 ≥ 2.5 mL鲜红色血液）；筛选时连续两次便隐血检查均为阳性; 研究者认为可能发生内脏出血者 | | 20 | 筛选期时研究者判断有不能控制的、活动性感染疾病 | | 21 | 甲状腺功能异常且在药物治疗下仍具有临床意义异常的患者 | | 22 | 伴有临床症状或需要对症处理的大量胸/腹水或心包积液(一个月一次或者更频繁) | | 23 | 有器官移植病史者或异基因骨髓移植病史者 | | 24 | 临床上明显的胃肠道异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收（如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻等），或全胃切除的患者 | | 25 | 妊娠期或哺乳期的女性或有生育计划的女性及男性 | | 26 | 研究者认为患有其它急性严重或慢性医学或心理疾病、不适合参加临床试验者 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:重组人源化PD-L1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液
英文通用名:Recombinant Humanized PDL1/CTLA-4 Bispecific Domain Antibody Fc Fusion Protein for Injection
商品名称:无 | 剂型:注射液
规格:40mg/1.6ml/瓶
用法用量:5 mg/kg，静脉注射，每 3 周给药一次，给药体积量按体重进行计算。
用药时程:单次给药，3周为一个给药周期 | | 2 | 中文通用名:对甲苯磺酸宁格替尼
英文通用名:无
商品名称:无 | 剂型:胶囊
规格:2.5 mg/粒、10 mg/粒
用法用量:10mg 、20mg、30mg、40mg， 口服，每天给药一次
用药时程:每天给药一次，连续给药 |
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| 对照药 | |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 剂量限制性毒性、最大耐受剂量 基于实体瘤疗效评价标准判断的客观缓解率 | 2022-2-20 | 有效性指标+安全性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 安全性和耐受性，研究期间的不良事件； 根据 RECIST v1.1判断的缓解持续时间等； KN046、宁格替尼的药代动力学参数； 抗KN046抗体发生的频率和滴度； | 2022-2-20 | 有效性指标+安全性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
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| 1 | 中国人民解放军总医院 | 徐建明 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 2 | 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 | 白玉贤 | 中国 | 黑龙江省 | 哈尔滨市 |
| 3 | 湖南省肿瘤医院 | 古善智 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 4 | 辽宁省肿瘤医院 | 张敬东 | 中国 | 辽宁省 | 沈阳市 |
| 5 | 中南大学湘雅医院 | 申良方 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 6 | 吉林大学附属第一医院 | 李薇 | 中国 | 吉林省 | 长春市 |
2、各参加机构信息
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
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| 1 | 中国人民解放军总医院第五医学中心医学伦理委员会 | 同意 | 2020-10-15 |
| 2 | 中国人民解放军总医院医学伦理委员会 | 同意 | 2021-03-24 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 70 ； |
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| 已入组人数 | 国内: 3 ； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2021-05-20； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：2021-06-08； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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