阿替利珠单抗注射液优势：
PD-L1（Programmed Cell Death-Ligand 1）是指PD-1（Programmed Death 1）程序性死亡受体1的配体。某些肿瘤细胞上PD-1和PD-L1结合启动T细胞的程序性死亡，降低T细胞活性而导致免疫系统下调，使肿瘤细胞获得免疫逃逸。PD-1/PD-L1免疫抑制剂的作用就是阻断肿瘤细胞和T细胞结合，使T细胞能持续识别出肿瘤细胞并进行清除。
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20201997 |
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| 药物名称 | 阿替利珠单抗注射液 曾用名: |
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| 药物类型 | 生物制品 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | HER2阳性局部进展期可切除胃癌或胃食管结合部腺癌 |
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| 试验专业题目 | 一项有关阿替利珠单抗（抗PD-L1抗体）和曲妥珠单抗联合卡培他滨和奥沙利铂（XELOX）用于HER2阳性局部进展期可切除胃癌或胃食管结合部腺癌（GEJ）患者的II期随机临床研究 |
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| 试验通俗题目 | 阿替利珠单抗和曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2阳性可切除胃癌或胃食管结合部腺癌 |
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| 试验方案编号 | ML42058 | 方案最新版本号 | 3 |
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| 版本日期: | 2021-02-10 | 方案是否为联合用药 | 是 |
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1、试验目的三、临床试验信息
本研究将评价阿替利珠单抗联合曲妥珠单抗+XELOX（A组：阿替利珠单抗？曲妥珠单抗+XELOX）与曲妥珠单抗+XELOX（B组：曲妥珠单抗+XELOX）相比，在适合接受手术的局部进展期HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中的疗效和安全性。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | II期 | 设计类型 | 平行分组 |
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| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 签署知情同意书 | | 2 | 年龄≥18且≤ 75岁 | | 3 | 根据研究者的判断，能够依从研究方案 | | 4 | 组织学确认（由入组中心确认）的胃癌或GEJ腺癌（Siewert I-III） | | 5 | HER2阳性状态，定义为基于治疗前内镜活检组织，通过当地实验室审查IHC评分为3+或经原位杂交（ISH）证实基因扩增的IHC2+。ISH阳性定义为HER2基因拷贝数与17号染色体拷贝信号数的比值≥2.0（HER2/CEP17）。 | | 6 | 就诊时的临床分期：第8版AJCC分期系统确定的cT3/T4a/T4b或N+，M0 a. 必须进行食管-胃-十二指肠内窥镜检查 b. 建议进行诊断性腹腔镜检查和内窥镜超声检查 | | 7 | 必须提供福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤标本蜡块（首选）或含有未染色、新鲜、连续切片的至少12片活检组织载玻片，以便中心实验室进行HER2、PD-L1、MMR和sTIL评估。 a. 对于MMR，如果有可用的当地实验室，无需提交至中心实验室评估。 | | 8 | 身体条件和器官功能允许接受相应的手术治疗 | | 9 | 东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态为0或1 | | 10 | 通过超声心动图（ECHO）或多门控采集（MUGA）扫描测量的基线左心室射血分数（LVEF）≥55% | | 11 | 预期生存期≥12周 | | 12 | 根据在研究治疗开始前7天内获得的以下实验室检查结果，定义为具有充分的血液学和终末器官功能： a. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5x10^9/L（1500/μL），不使用粒细胞集落刺激因子支持 b. 淋巴细胞计数≥ 0.5 x10^9/L （500/μL） c. 血小板计数≥100 x10^9/L （100,000/μL），不进行输血 d. 血红蛋白≥90 g/L (9 g/dL)。患者可输血以满足该标准 e. 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）≤2.5x正常上限（ULN） f. 血清总计胆红素≤1.5xULN，以下情况除外： 已知患有Gilbert病的患者：血清总计胆红素水平≤3xULN g. 血清肌酐≤1.5xULN或肌酐清除率（CCr）≥60 mL/min（采用Cockcroft-Gault公式计算 h. 血清白蛋白 ≥ 25 g/L (2.5 g/dL) i. 对于未接受抗凝治疗的患者：INR或aPTT ≤1.5 x ULN j. 对于接受抗凝治疗的患者：稳定的抗凝方案和稳定的INR | | 13 | 对于有生育能力的女性患者，（患者）同意保持禁欲（避免异性性交）或在治疗期间使用高效的避孕方法（即持续和正确使用时失败率低[<1%/年]）并继续使用到至少: i）阿替利珠单抗末次给药后5个月，ii）曲妥珠单抗末次给药后7个月，或iii）卡培他滨或奥沙利铂末次给药后6个月，以时间较长者为准。 a. 如果女性在月经初潮后，未达到绝经后状态（除绝经外，无其他明确原因的闭经<连续12个月），且未进行绝育手术（切除卵巢和/或子宫），则认为是有生育能力的 b. 失败率<1%/年的避孕方法示例包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、激素释放型宫内节育器和铜宫内节育器 c. 需要根据临床试验的持续时间以及患者的意愿和日常生活方式评估性禁欲的可靠性。周期性禁欲（例如，日历法、排卵期、症状体温或排卵后避孕方法）和体外射精是不合格的避孕方法。 | | 14 | 对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用安全套，并同意避免捐精，定义如下： a. 对于女性伴侣有生育能力的或女性伴侣妊娠的未手术绝育的男性，必须在治疗期间以及至少在i）曲妥珠单抗末次给药后7个月内，ii）卡培他滨末次给药后3个月内，或iii）奥沙利铂末次给药后6个月（以时间较长者为准）保持禁欲或使用避孕套加另一种的避孕方法，导致总失败率<1%/每年。在该时期内，男性必须避免捐精。 b. 需要根据临床试验的持续时间以及患者的意愿和日常生活方式评估性禁欲的可靠性。周期性禁欲（例如，日历法、排卵期、症状体温或排卵后避孕方法）和体外射精是不合格的避孕方法。 |
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| 排除标准 | | 1 | IV期（转移性）或研究者判定不能手术切除的胃癌/GEJ癌 | | 2 | 既往针对胃癌接受过系统性治疗 | | 3 | 筛选前5年内有GC以外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计（例如5年OS率>90%）的恶性肿瘤除外，例如经充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或I期宫颈癌 | | 4 | 随机前存在心肺功能障碍，通过以下任意一项定义： a. 任何分类的充血性心力衰竭 b. 需要抗心绞痛药物治疗的心绞痛、采用适当的药物未能控制的严重心律失常、严重传导异常或有临床意义的瓣膜病 c. 高风险、未控制的心律失常（即静息时心率>100次/分的房性心动过速、显著室性心律失常[室性心动过速]或高度房室传导阻滞[二度2型房室传导阻滞[莫氏2型]或三度房室传导阻滞]） d. 与左心室功能不全、心脏心律失常或心肌缺血有关的明显症状（≥2级） e. 随机前12个月内的心肌梗死 f. 未控制的高血压（收缩压>180 mmHg和/或舒张压>100 mmHg） g. 心电图（ECG）上有透壁性心肌梗死证据 h. 需要氧气治疗 | | 5 | 静息时呼吸困难 | | 6 | 活动性或有自身免疫性疾病或免疫缺陷病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿、舍格林综合征、格林-巴利综合征或多发性硬化（更详细的自身免疫性疾病和免疫缺陷列表参见方案），以下情况除外： a. 有自身免疫介导的甲状腺功能减退病史，正在接受甲状腺 替代激素治疗的患者可以参加本研究。 b. 接受胰岛素方案治疗的已控制1型糖尿病患者可以参加本研究。 c. 仅有皮肤表现的湿疹、银屑病、慢性单纯苔藓或白癜风患者（例如，排除银屑病关节炎患者），如果符合以下所有条件，可以参加本研究。 i. 皮疹覆盖体表面积必须<10% ii. 疾病在基线时得到良好控制，仅需要低强度外用皮质类固醇 iii. 在过去12个月内没有发生需要补骨脂素加紫外线A辐射、甲氨蝶呤、维A酸、生物制剂、口服钙调磷酸酶抑制剂或高 强度或口服皮质类固醇的基础疾病急性加重。 | | 7 | 特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物诱导性肺炎、特发性肺炎病史或筛选胸部计算机体层扫描（CT）显示活动性肺炎证据 a. 照射野有放射性肺炎（纤维化）病史的患者可参加本研究。 | | 8 | 活动性肺结核 | | 9 | 在开始研究治疗前4周内进行过除诊断目的以外的大手术，或预期在研究期间中需要进行大手术 | | 10 | 在开始研究治疗前4周内发生过重度感染，包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎的并发症住院 | | 11 | 在开始研究治疗前2周内（IV抗生素）或5天内（口服抗生素）接受治疗性抗生素治疗 a. 接受预防性抗生素治疗（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者可以参加本研究。 | | 12 | 既往接受过同种异体干细胞移植或实体器官移植 | | 13 | 禁忌使用研究药物、可能影响结果的解释、或使患者处于治疗并发症的高风险的其他任何疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室检查结果 | | 14 | 在开始研究治疗前4周内接种减毒活疫苗，或预期在阿替利珠单抗治疗期间或在阿替利珠单抗末次给药后5个月内需要接种此类疫苗 | | 15 | 目前接受乙型肝炎病毒（HBV）抗病毒治疗 | | 16 | 人免疫缺陷病毒（HIV）检查为阳性 | | 17 | 活动性乙型肝炎患者（定义为筛选时乙型肝炎表面抗原[HBsAg]检测结果呈阳性） a. 既往HBV感染或已痊愈的HBV感染（定义为HBsAg检测阴性或乙型肝炎核心抗原[抗 HBc]抗体阳性，在筛选时HBV-DNA检测结果为阴性）的患者可以入选。 | | 18 | 活动性丙型肝炎患者 a. 丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性患者仅当HCV RNA的PCR结果呈阴性时符合条件。 | | 19 | 存在可能影响方案依从性或结果解释的严重、未控制伴随疾病的证据，包括严重的肝脏疾病（如肝硬化、未控制的癫痫大发作或上腔静脉综合征） | | 20 | 在开始治疗研究治疗前5个半衰期接受过任何已批准的抗肿瘤治疗 | | 21 | 在开始研究治疗前28天内接受过试验性治疗 | | 22 | 既往接受过CD137激动剂或免疫检查点阻断治疗，包括抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1治疗性抗体 | | 23 | 在开始研究治疗前4周或药物的5个半衰期内（以时间较短者为准）接受过系统性免疫刺激剂（包括但不限于干扰素或白介素-2）治疗 | | 24 | 在开始研究治疗前2周内，接受过系统性免疫抑制药物（包括但不限于泼尼松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子-α[TNF-α]药物）治疗 a. 接受过急性、低剂量、系统性免疫抑制药物治疗（例如，治疗恶心的单次地塞米松给药）的患者，经与医学监查员讨论并批准后可入组本研究。 | | 25 | 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史 | | 26 | 已知对中国仓鼠卵巢细胞制品或阿替利珠单抗制剂的任何成分过敏 | | 27 | 已知对曲妥珠单抗、卡培他滨或奥沙利铂制剂的任何成份过敏或超敏 | | 28 | 在选择接受卡培他滨治疗的患者中，已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏或对氟嘧啶治疗有重度和非预期反应史 | | 29 | 对口服药物吸收有显著影响，如不能吞咽、慢性泄泻和肠梗阻 | | 30 | 在选择接受卡培他滨治疗的患者，需要同时使用抗病毒药物索立夫定（antiviral）或化学相关类似物，例如溴夫定。在包括卡培他滨的研究治疗前4周内不得使用这些药物。 | | 31 | 妊娠或哺乳，或计划在研究治疗期间或i）阿替利珠单抗末次给药后5个月内，ii）曲妥珠单抗末次给药后7个月内，或iii）卡培他滨或奥沙利铂末次给药后6个月怀孕，以时间较长者为准 a. 有生育能力妇女在开始研究治疗前7天内的血清妊娠试验结果必须为阴性。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:阿替利珠单抗
英文通用名:Atezolizumab
商品名称:Tecentriq | 剂型:注射剂
规格:1200mg/20ml
用法用量:阿替利珠单抗 1200 mg IV，第1天，每3周一次（Q3W）
用药时程:随机分配至A组的患者将在手术前接受3个治疗周期的阿替利珠单抗+曲妥珠单抗+XELOX治疗，每个治疗周期为3周。手术后，患者将继续以相同的给药方案接受5个周期的治疗。 | | 2 | 中文通用名:曲妥珠单抗
英文通用名:Trastuzumab
商品名称:Herceptin | 剂型:注射剂
规格:440mg/瓶
用法用量:曲妥珠单抗6 mg/kg IV，第1天（术前和术后第1次给药时的负荷剂量为8 mg/kg）Q3W
用药时程:在手术前接受3个治疗周期的阿替利珠单抗+曲妥珠单抗+XELOX治疗，每个治疗周期为3周。手术后，患者将继续以相同的给药方案接受5个周期的治疗。 | | 3 | 中文通用名:卡培他滨
英文通用名:Capecitabine
商品名称:希罗达 | 剂型:片剂
规格:12片/盒
用法用量:卡培他滨1000 mg/m2，PO，一天两次，第1-14天，Q3W
用药时程:在手术前接受3个治疗周期的阿替利珠单抗+曲妥珠单抗+XELOX治疗，每个治疗周期为3周。手术后，患者将继续以相同的给药方案接受5个周期的治疗。 | | 4 | 中文通用名:奥沙利铂
英文通用名:Oxaliplatin
商品名称:乐沙定 | 剂型:注射剂
规格:50mg
用法用量:奥沙利铂130 mg/m2，IV，第1天，Q3W
用药时程:在手术前接受3个治疗周期的阿替利珠单抗+曲妥珠单抗+XELOX治疗，每个治疗周期为3周。手术后，患者将继续以相同的给药方案接受5个周期的治疗。 |
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| 对照药 | |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 病理学完全缓解（pCR）率 | 定义为在完成新辅助系统治疗（NAST）后，切除的胃/GEJ 标本和采集的所有局部淋巴结样本在苏木精和伊红染色评价中均未发现存活残留肿瘤细胞的证据。 | 有效性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 无事件生存期（EFS） | 定义为随机分组至首次记录到疾病复发、研究者根据RECIST v1.1确定为明确肿瘤进展或全因死亡的时间（以先发生者为准）。 | 有效性指标 | | 2 | 无病生存期（DFS) | 定义为从手术至首次证实疾病复发或全因死亡的时间，以先发生者为准。 | 有效性指标 | | 3 | 总生存期（OS） | 定义为所有患者从随机至全因死亡的时间。 | 有效性指标 | | 4 | 主要病理学缓解（MPR） | 定义为各研究中心的病理学家对切除的原发性食管胃标本的评价，每个瘤床的残留肿瘤细胞比例<10%。 | 有效性指标 | | 5 | 客观缓解率（ORR） | 定义为由研究者根据RECIST v1.1确定为NAST期间达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者比例。 | 有效性指标 | | 6 | R0切除率 | 定义为根据各研究中心的病理学家的评价，显微镜下边缘为阴性的切除，在原发瘤床和/或局部淋巴结样本中无肉眼或显微镜下肿瘤残留的患者比例。 | 有效性指标 | | 7 | 不良事件（AE）的发生率、性质和严重程度。 | 严重程度根据（美国）国立癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版（NCI CTCAE v5.0）来确定。 | 安全性指标 | | 8 | 生命体征和体格检查结果相对于基线的变化。 | 不适用 | 安全性指标 | | 9 | 临床实验室检查结果相对于基线的变化。 | 不适用 | 安全性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
1、试验状态六、试验状态信息
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 52 ； |
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| 已入组人数 | 国内: 1 ； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2021-02-25； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：2021-03-02； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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