HMPL-453酒石酸盐片的优势：
HMPL-453是和记黄埔医药开发的一种靶向成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的新型高选择性小分子抑制剂，其与其他药物相比表现出药效强，激酶选择性高及安全性更佳的特点。临床前研究中，HMPL453与同类其他药物相比表现出药效强，激酶选择性高及安全性更佳的特点。
临床研究详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20212423 |
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| 相关登记号 |
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| 药物名称 | HMPL-453酒石酸盐片 曾用名: |
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| 药物类型 | 化学药物 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 晚期实体瘤 |
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| 试验专业题目 | 评估HMPL-453酒石酸盐联合化疗或特瑞普利单抗在晚期实体肿瘤患者中的安全性、耐受性及初步有效性的Ib/II期研究 |
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| 试验通俗题目 | 评价HMPL-453酒石酸盐联合化疗或特瑞普利单抗在晚期实体肿瘤中的Ib/II期临床研究 |
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| 试验方案编号 | 2021-453-00CH1 | 方案最新版本号 | 1.1 |
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| 版本日期: | 2021-08-06 | 方案是否为联合用药 | 是 |
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二、申请人信息
1、试验目的三、临床试验信息
评价剂量探索阶段HMPL-453联合化疗或特瑞普利单抗治疗晚期实体肿瘤患者的安全性和耐受性，初步疗效
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | 其它 其他说明:Ib/II 期 | 设计类型 | 单臂试验 |
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| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 剂量探索阶段入组标准： 具有经组织学或细胞学确认的标准治疗失败的局部晚期、复发或转移性晚期实体肿瘤患者； | | 2 | 剂量扩展阶段入组标准：队列I（FGFR2融合的肝内胆管癌） 1. 经组织学或细胞学证实的手术不可切除的局部晚期、复发性或转移性的肝内胆管癌；2. 未接受过任何针对晚期肝内胆管癌的一线标准治疗（既往接受过吉西他滨联合顺铂的术后辅助化疗，但影像学确认的疾病进展发生在最后一次治疗的6个月之后、或接受过肝动脉介入栓塞术、或接受过肝转移灶冷冻消融术、或接受过射频消融术等局部抗肿瘤治疗的患者可以进入本临床试验进行预筛选/筛选）；3. 证实伴有FGFR2基因融合/重排； | | 3 | 队列II（FGFR2扩增或FGFR2过表达的胃癌或胃食管交界处腺癌 ） 1. 经组织学或细胞学证实的手术不可切除的局部晚期、复发性或转移性的胃癌或胃食管交界处腺癌； 2. 一线标准治疗失败或不能耐受的患者（既往接受过系统性新辅助或辅助化疗结束后6个月内出现的PD或复发的患者，可以进入本研究进行预筛选或筛选）；3. 证实伴有FGFR2基因扩增或FGFR2过表达；4. 既往未接受过紫杉醇/多西紫杉醇的治疗或接受过紫杉醇/多西紫杉醇但影像学确认的疾病进展发生在最后一次治疗的6个月之后； | | 4 | 队列III（FGFR2易位或FGFR3突变/易位的尿路上皮癌 ） 1.经组织学或细胞学证实的手术不可切除的局部晚期、复发性或转移性的尿路上皮癌；2. 一线标准治疗失败或不能耐受的患者（既往接受过系统性新辅助或辅助化疗结束后6个月内出现的PD或复发的患者，可以进入本研究进行预筛选或筛选）；3.伴有FGFR2/3基因易位或FGFR3基因突变（R248，S249，G370，Y373）； 4. 能够提供肿瘤组织标本以评估PD-L1表达；5.既往未接受过任何免疫检查点抑制剂的治疗（包括含抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体或抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抗体（或作用于T细胞协同刺激或检查点通路的任何其它抗体）； | | 5 | 剂量探索和扩展阶段需要同时满足的入组标准： 1.年龄18岁-75岁（含）；2.签署书面知情同意书，而且能够遵守方案规定的访视及相关程序；3.根据美国东部肿瘤协作组体力状态评分（ECOG PS）为0或1分；4.根据RECIST v1.1，有至少1个可测量病灶；5.具有充分的器官和骨髓功能，定义如下： ？ 血常规：绝对中性粒细胞计数（absolute neutrophil count，ANC）≥1.5×109/L；血小板计数（platelet，PLT）≥100×109/L；血红蛋白含量（hemoglobin，HGB）≥100 g/L； ？ 肝功能：无肝转移患者要求血清总胆红素（TBIL）≤1.5×正常上限（Upper Limit of Normal value，ULN）；丙氨酸氨基转移酶（Alanine transaminase，ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（Aspartate amino transferase，AST）≤2.5×ULN。有肝转移（或者肝细胞癌）患者要求：血清总胆红素（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×ULN； ？ 肾功能：血清肌酐（Creatinine，Cr）≤1.5×ULN或肌酐清除率（Creatinine Clearance rate，CCr）≥50ml/min；尿常规结果显示尿蛋白＜2＋；对基线时尿常规显示尿蛋白≥2＋的患者，应进行24h尿液采集且24h内尿液中的蛋白含量＜1g； ？ 凝血功能：国际标准化比率（International Normalized Ratio，INR）≤1.5，且部分凝血酶原时间（Prothrombin time，PT）或活化部分凝血活酶时间（Activated partial thromboplastin time，APTT）≤1.5×ULN； 6.预期生存时间≥12周；7.未手术绝育的育龄期女性患者在首次治疗前的72小时内血清HCG检查必须为阴性；8.育龄期女性患者或伴侣为育龄期妇女的男性患者，需在整个治疗期及治疗期后6个月采取有效的避孕措施。 |
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| 排除标准 | | 1 | 既往曾接受过选择性FGFR靶点治疗的患者（如AZD4547、Debio1347、ARQ087、JNJ42756493、INCB054828、TAS120、BGJ398、LY2874455、BAY1163877、FPA144等）； | | 2 | 同时参与另一项干预性临床研究，除非参与观察性（非干预性）临床研究或处于干预性研究的生存随访阶段； | | 3 | 在首次研究治疗之前2周之内有输血史，或使用过促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）、粒细胞集落刺激因子（Granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte-Macrophage-colony stimulating factor，GM-CSF）、血小板生成素（Thrombopoietin，TPO）或IL-11的治疗； | | 4 | 在首次研究治疗之前4周内接受过抗肿瘤治疗（化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗或肿瘤栓塞术等）或在首次研究治疗之前2周内接受过放射治疗； | | 5 | 在首次治疗之前2周内服用可能导致血磷/血钙时间升高的药物（如钙剂、磷剂、维生素D、甲状旁腺素等）； | | 6 | 患者接受HMPL-453联合特瑞普利单抗首次治疗之前，4周内使用过免疫抑制药物，不包括喷鼻、吸入性或其他途径的局部糖皮质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素（即不超过10 mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素）；允许使用预防性的皮质类固醇以避免过敏反应（例如，静脉造影剂或化疗药物给药前预处理）； | | 7 | 患者接受HMPL-453联合特瑞普利单抗首次治疗之前，存在活动性或可疑的自身免疫性疾病或既往2年内的该病病史（在近2年之内不需系统治疗的白癜风、银屑病、脱发或格雷夫氏病，仅需要甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退以及仅需要胰岛素替代治疗的I型糖尿病患者可以入组）； | | 8 | 研究药物首次给药前30天内和研究过程中接种活疫苗患者。允许接受针对季节性流感的灭活病毒疫苗，但是不允许接受鼻内接种的减毒活流感疫苗； | | 9 | 在首次研究治疗之前4周之内接受过重大的外科手术（开颅、开胸或开腹手术）或者预期在研究治疗期间需要接受大手术或者未愈合的伤口、溃疡或骨折； | | 10 | 在首次研究治疗之前存在既往抗肿瘤治疗引起的未恢复至NCI CTCAE v5.0规定的1级的毒性（不包括脱发）； | | 11 | 既往或筛选时存在中枢神经系统（CNS）转移； | | 12 | 患者目前存在眼科检查确诊的角膜病变，包括但不限于大疱性角膜炎、带状角膜变性、角膜擦伤、角膜溃疡、角膜炎等； | | 13 | 患者目前存在视网膜脱离史； | | 14 | 既往存在有临床意义的钙磷代谢异常病史（如甲状旁腺疾病、甲状旁腺切除史、肿瘤溶解、肿瘤钙化等）和/或筛选期血磷结果超出正常上限且具有临床意义； | | 15 | 患者目前有任何影响药物吸收的疾病或状态，或患者不能口服给药； | | 16 | 距首次用药前2周或者5个半衰期内（以更长的时间段为准，贯叶连翘需要3周）内接受过CYP3A强抑制剂或者强诱导剂； | | 17 | 已知原发性免疫缺陷病史； | | 18 | 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史； | | 19 | 人免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）感染者（HIV 1/2 抗体阳性），已知的梅毒感染需要治疗者； | | 20 | 症状性充血性心力衰竭（纽约心脏病协会分级II~IV级）、症状性或控制不佳的心律失常；存在研究者认为具有临床意义的心电图（Electrocardiogram，ECG）改变或病史；筛选QTc间期＞480 ms； | | 21 | 即使给予规范治疗仍然未能控制的高血压（收缩压＞140 mmHg或舒张压＞90 mmHg）； | | 22 | 无法控制良好的代谢紊乱或其它非恶性肿瘤器官或全身性疾病或癌症继发反应，并可导致较高医学风险和/或生存期评价不确定性； | | 23 | 急性或者慢性活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染者，乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）和/或乙型肝炎病毒核心抗体（HbcAb）阳性时，乙肝病毒（Hepatitis B virus，HBV）DNA＞104拷贝/mL或2000 IU/mL；丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus，HCV）抗体阳性且HCV RNA阳性（对于肝细胞癌患者，丙肝抗体阳性且HCV RNA≤103拷贝/ml时可以入组）；经过核苷酸类抗病毒治疗后低于上述标准，可入组； | | 24 | 在随机前 5年内患有第二原发肿瘤，除了充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、根治术后的局部前列腺癌、根治术后的导管原位癌或甲状腺乳头状癌（剂量扩展阶段适用）； | | 25 | 妊娠或哺乳的女性患者； | | 26 | 经研究者判断患者存在其他任何医学状况或者临床显著性实验室检查指标异常，导致患者不适宜参加本研究。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:HMPL-453酒石酸盐片
英文通用名:HMPL-453 Tartrate Tablets
商品名称:NA | 剂型:片剂
规格:50mg/片
用法用量:150 mg，口服，每日一次（适用于队列B、C）；300/250 mg，口服，每日一次（适用于队列A、D、E）。
用药时程:150 mg，连续服药，每3周一个治疗周期（适用于队列B、C）；300/250 mg，连续服药2周停药1周，每3周一个治疗周期（适用于队列A、D、E）。 | | 2 | 中文通用名:注射用盐酸吉西他滨
英文通用名:Gemcitabine Hydrochloride For Injection
商品名称:英择 | 剂型:注射剂
规格:0.2g
用法用量:1000 mg/m2 静脉滴注30 min，D1，8
用药时程:每3周一个治疗周期 | | 3 | 中文通用名:注射用盐酸吉西他滨
英文通用名:Gemcitabine Hydrochloride For Injection
商品名称:英择 | 剂型:注射剂
规格:1.0g
用法用量:1000 mg/m2 静脉滴注30 min，D1，8
用药时程:每3周一个治疗周期 | | 4 | 中文通用名:注射用顺铂（冻干型）
英文通用名:Cisplatin for Injection
商品名称:NA | 剂型:注射剂
规格:20mg
用法用量:25 mg/m2 静脉滴注30 min，D1，8
用药时程:每3周一个治疗周期 | | 5 | 中文通用名:多西他赛注射液
英文通用名:Docetaxel Injection
商品名称:艾素 | 剂型:注射剂
规格:0.5ml
用法用量:75 mg/m2 静脉滴注，D1
用药时程:每3周一个治疗周期 | | 6 | 中文通用名:特瑞普利单抗注射液
英文通用名:Toripalimab Injection
商品名称:拓益 | 剂型:注射剂
规格:80mg(2ml)/瓶
用法用量:240mg 静脉滴注，D1
用药时程:每3周一个治疗周期 |
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| 对照药 | |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 剂量探索阶段，HMPL-453联合治疗时，剂量限制性毒性（DLT）的发生情况 | 研究期间 | 安全性指标 | | 2 | 治疗期间出现的不良事件、SAE、特别关注不良事件的发生率和性质，体格检查、生命体征和实验室检查（血常规、血生化、凝血指标、尿常规等）、12导联心电图和超声心动图等检测 | 研究期间 | 安全性指标 | | 3 | HMPL-453单药，联合化疗或特瑞普利单抗治疗晚期实体肿瘤患者的客观缓解率（ORR）。 | 研究期间 | 有效性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | HMPL-453联合化疗或特瑞普利单抗治疗晚期实体肿瘤患者的PFS，疾病控制率（DCR）、出现缓解时间（TTR）和缓解期（DoR）、生存期（OS）； | 研究期间 | 有效性指标 | | 2 | 药代动力学终点：包括但不限于峰浓度、达峰时间、谷浓度、终末消除半衰期、血药浓度-时间曲线下面积、表观清除率、稳态表观清除率等 | 研究期间 | 有效性指标+安全性指标 | | 3 | 剂量探索阶段队列C,E及剂量扩展阶段队列III患者进行抗药抗体（ADA）检查，用药后ADA阳性的血清标本将继续检测是否为中和抗体（Nab）。 | 研究期间 | 有效性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
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| 1 | 中国人民解放军总医院 | 徐建明 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 2 | 山东省肿瘤医院 | 牛作兴 | 中国 | 山东省 | 济南市 |
| 3 | 复旦大学附属中山医院 | 张岚 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 4 | 武汉大学中南医院 | 周福祥 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 5 | 南昌大学第一附属医院 | 熊建萍 | 中国 | 江西省 | 南昌市 |
| 6 | 浙江省肿瘤医院 | 应杰儿 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 7 | 南方医科大学珠江医院 | 丁为民 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 8 | 苏州大学附属第二医院 | 庄志祥 | 中国 | 江苏省 | 苏州市 |
| 9 | 郑州大学第一附属医院 | 秦艳茹 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 10 | 哈尔滨医科大学肿瘤医院 | 张艳桥 | 中国 | 黑龙江省 | 哈尔滨市 |
| 11 | 济南市中心医院 | 孙美丽 | 中国 | 山东省 | 济南市 |
| 12 | 福建省肿瘤医院 | 陈奕贵 | 中国 | 福建省 | 福州市 |
| 13 | 辽宁省肿瘤医院 | 张敬东 | 中国 | 辽宁省 | 沈阳市 |
| 14 | 湖南省肿瘤医院 | 殷先利 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
2、各参加机构信息
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
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| 1 | 中国人民解放军总医院医学伦理委员会 | 同意 | 2021-08-25 |
| 2 | 中国人民解放军总医院医学伦理委员会 | 同意 | 2021-11-01 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 141 ； |
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| 已入组人数 | 国内: 1 ； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2022-01-17； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：2022-01-22； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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