免疫治疗与以铂类化疗联合治疗IV期非小细胞肺癌患者

免疫治疗与以铂类化疗联合治疗IV期非小细胞肺癌患者(图1)

Tremelimumab的优势：
可以适用于一线治疗（IV期）非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗

临床试验详情：

一、题目和背景信息

登记号	CTR20180636
相关登记号
药物名称	Tremelimumab 曾用名:
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	一线治疗（IV期）非小细胞肺癌（NSCLC）
试验专业题目	免疫治疗与以铂类为基础的化疗联合治疗一线IV期非小细胞肺癌患者中疗效的III期研究
试验通俗题目	免疫治疗与以铂类化疗联合治疗IV期非小细胞肺癌患者
试验方案编号	D419MC00004	方案最新版本号	4.0
版本日期:	2019-07-08	方案是否为联合用药	企业选择不公示

二、申请人信息

1、试验目的三、临床试验信息

评估durvalumab+tremelimumab 联合治疗+SoC 化疗与单独SoC 化疗相比在所有患者PFS 方面的疗效评估durvalumab 单药治疗+SoC 化疗与单独SoC 化疗相比在所有患者PFS 方面的疗效

2、试验设计

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

3、受试者信息

年龄

18岁(最小年龄)至无上限 (最大年龄)

性别

男+女

健康受试者

无

入选标准

1	在筛选时年龄≥18 岁。在日本筛选时患者必须≥20 岁。
2	在执行任何方案相关的程序（包括筛选评估）前，获得患者/法定代表人提供的书面知情同意书及任何当地要求的授权（如，美国《健康保险隐私及责任法案》和欧盟《欧盟数据保护指令》）。
3	在组织学或细胞学上证实的不适合治愈性手术或放射治疗的IV 期NSCLC （根据IASLC《胸部肿瘤学分期手册》第8 版；IASLC Staging Manual in Thoracic Oncology）
4	患者的肿瘤必须没有活化EGFR 突变（如，外显子19 缺失、或外显子21 L858R、外显子21 L861Q、外显子18 G719X 或外显子20 S768I 突变）和ALK 融合。如果患者为鳞状组织学类型或者已知患有携带KRAS 突变的肿瘤，则不要求进行EGFR 和ALK 检验。
5	针对转移性NSCLC，无既往化疗或任何其他全身性治疗。对于既往曾接受含铂辅助化疗、新辅助化疗或针对进展期疾病接受过过根治性放放化疗的患者，如果疾病进展发生在最后一次治疗结束之后>12 个月，则有资格参加研究（参见排除标准7）。
6	在随机化前必须了解肿瘤PD-L1 状态，由参考实验室通过Ventana SP263 PD-L1 免疫组化（IHC）测定法确定。因此，所有患者在筛选期间必须能够进行新鲜肿瘤活检，或者提供入组前<3 个月采集的可用肿瘤样本。用于新获得活检使用的肿瘤病变不应是用作RECIST 评估靶病灶的同一病灶，除非没有适于活检的其他病灶；在这种情况下，只允许空芯针（非切除/切开）穿刺活检。对于有单一靶病灶的患者，如果在用于基线肿瘤评估的筛选期影像学扫描前进行筛选活检样本采集，则要求在影像学检查前约2 周时间进行。肿瘤含量受限的样本和细针抽吸穿刺样本不可接受。通常不接受从转移性骨病灶收集的样本，除非内含明显的软组织成分。提交用于确定合格性的肿瘤样本应具备足够的质量，以允许进行PD-L1 IHC 及其他探索性生物标志物分析，并首选置于福尔马林固定的石蜡包埋块中。
7	在招募和随机化时，世界卫生组织（WHO）/美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态为0 或1。
8	体重>30 kg
9	根据RECIST 1.1 指南要求，至少1 个病灶(既往未接受过放疗)，基线时经CT 或MRI 准确测量显示其最长直径≥10mm(淋巴结除外，其短轴必须≥15 mm)；且病灶适合反复准确测量。
10	先前未暴露于免疫介导的治疗，包括但不限于其他抗-CTLA-4、抗PD-1、抗 PD-L1 和抗PD-L2 抗体，治疗性抗肿瘤疫苗除外。
11	具有充分的脏器和骨髓功能，定义如下：血红蛋白≥9.0 g/dL 绝对中性粒细胞计数≥1.5×109/L 血小板计数≥100×109/L 基于当地研究中心的正常值范围，总胆红素为0.3-1.9 mg/dL×ULN。这不适用于已确诊的Gilbert 综合征的患者，允许他们与其医生咨询。 ALT 和AST≤2.5×ULN；对于有肝转移的患者，ALT 和AST≤5×ULN 计算的肌酐清除率（CL）≥40 mL/min，通过Cockcroft-Gault（使用实际体重）或24 小时尿液收集确定。对于接受顺铂治疗的患者：CL ≥50 mL/min，通过Cockcroft-Gault（使用实际体重）或24 小时尿液收集确定。男性：肌酐清除率= 体重（kg）×（140-年龄）（mL/min） 72×血清肌酐（mg/dL）女性：肌酐清除率= 体重（kg）×（140-年龄） ×0.85 （mL/min） 72×血清肌酐（mg/dL）
12	女性患者具有绝经后状态的证据，或者绝经前女性患者的尿液或血清妊娠检查结果为阴性。女性在无其他医学原因的情况下停经12 个月被认为绝经。年龄的具体要求如下：对于<50 岁的女性患者，如果停用外源性激素治疗后闭经达12 个月或以上、且促黄体激素和促卵泡激素水平处于绝经后范围或接受过绝育手术 (双侧卵巢切除术或子宫切除术)，则可被视为绝经后女性。对于≥50 岁的女性患者，如果停止所有外源性激素治疗后停经12 个月或以上，或者放疗诱导卵巢切除术并且末次月经发生在>1 年之前，或者化疗诱导停经并且末次月经至今>1 年，或者接受过手术绝育术(双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术)，则可被视为绝经后女性。

排除标准

1	参与研究计划和/或执行的人员（适用于阿斯利康公司员工和/或研究中心员工）。
2	既往接受过本研究中的试验用药品(IP)分配。
3	同时入组另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或干预性临床研究的随访期。
4	在过去12 个月内，参与过另一项临床研究且接受IP 给药。
5	小细胞肺癌和NSCLC 混合组织学类型、肉瘤样病变。
6	同时接受化疗、IP、生物或激素疗法进行癌症治疗。同时使用激素疗法治疗非肺癌相关的病症（如，激素替代疗法）可以接受。
7	不允许进行放疗，除非1）根治性放射治疗在至少12 个月前已完成，2）对脑部进行姑息性放疗，并有情况稳定或无症状的相关标准（另见排除标准15），或3）对疼痛性骨病灶进行姑息性放疗（这必须包括少于30%范围的骨髓）。
8	IP 首次给药前28 天内接受过大型外科手术(由研究者定义)。注：以姑息治疗为目的，对孤立病灶的局部手术是可以接受的。
9	有同种异体器官移植病史。
10	活动性或既往记录的自体免疫性或炎症性疾病（包括炎性肠病[如，结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、Sarcoidosis 综合征、 Wegener 综合征[肉芽肿性血管炎、Graves 病、类风湿关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等]）。对于这一标准，以下情况例外：白癜风或脱发患者接受激素替代治疗后病情稳定的甲状腺功能减退（如，桥本氏甲状腺炎后）或不需要全身治疗的银屑病患者不需要全身治疗的任何慢性皮肤病在过去5 年内没有活动性疾病的患者可以入组，但是只能在与研究医生咨询后。仅通过饮食就可以得到控制的乳糜泻患者
11	未得到控制的并发疾病，包括但不限于：持续性或活动性感染，症状性充血性心力衰竭，未得到控制的高血压，不稳定型心绞痛，心律失常，ILD，伴有腹泻的严重慢性胃肠道疾病，或可能限制对研究要求的依从性、导致AE 风险显著增加或影响受试者提供书面知情同意能力的精神病/社会问题状况。
12	含铂双药化疗的医学禁忌症。
13	另一种原发性恶性肿瘤病史，以下情况除外；以治愈为目的进行治疗、IP 首次给药前≥5 年无已知活动性疾病且潜在复发风险较低的恶性肿瘤。进行了充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或无疾病证据的恶性雀斑样痣。进行了充分治疗且无疾病证据的原位癌（如，原位宫颈癌）
14	脑膜癌病病史。
15	脑转移或脊髓压迫，除非患者病情稳定（无症状；无新发或新出现的脑转移证据），并在IP 首次给药前至少14 天停止类固醇治疗。在放疗和/或手术后，脑转移患者必须在干预后等待4 周，并且必须经随机化之前的影像学检查证实病情稳定。在筛选时，疑似脑转移的患者应在进入研究前进行脑部的静脉注射（IV）造影剂增强MRI（首选）或IV 造影剂增强CT。脑转移病灶不能被记录为基线的RECIST 靶病灶。
16	活动性原发性免疫缺陷病史。
17	活动性感染，包括结核病（临床评估，包括临床病史、体格检查、影像学发现和符合当地临床实践的TB 检查）、乙肝（已知HBV 表面抗原[HbsAg]呈阳性）丙肝或人免疫缺陷病毒（HIV 1/2 抗体呈阳性）。既往患有HBV 感染或已经治愈(定义为存在乙肝核心IgG 抗体且不存在HBsAg)的患者是符合资格的。丙肝病毒(HCV)抗体呈阳性的患者只有在HCV RNA 聚合酶链反应呈阴性的情况下才是符合资格的。
18	在durvalumab 或tremelimumab 首次给药前14 天内，正在或既往使用免疫抑制药物。对于这一标准，以下情况例外：鼻内、吸入、外用类固醇治疗或局部注射类固醇药物（如，关节内注射）未超过10 mg/天泼尼松或其等效生理剂量的全身皮质类固醇治疗类固醇作为超敏反应的预防性给药（如，CT 扫描前处理、细胞毒性化疗前的预处理）
19	IP 首剂量给药前30 天内接种减毒活疫苗。注：入组后，患者在接受IP 治疗期间及IP 末剂量给药后30 天内不能接种活疫苗。
20	怀孕或哺乳期女性患者，或从筛选到durvalumab 单药治疗末次给药后90 天或 durvalumab + tremelimumab 联合治疗末次给药后180 天期间不愿采取有效节育措施且具有生育潜力的男性或女性患者。
21	已知对任何研究药物或任何研究药物辅料过敏或发生超敏反应。
22	随机化或治疗前，既往已参加durvalumab 和/或tremelimumab 临床研究，无论其治疗组分配情况。
23	研究者判断患者不适合参加研究，患者不大可能遵守研究程序、限制和要求。

4、试验分组

试验药

序号	名称	用法
1	中文通用名:Tremelimumab	剂型:注射剂规格:400mg/瓶，20mg/ml 用法用量:静脉输注，75mg 用药时程:联合组，前4周期每3周一次，第16周追加一次，共5个周期。
2	中文通用名:MEDI4736（durvalumab）	用法用量:注射溶液；规格 500mg/瓶、50 mg/ml; 剂量 1500mg; 前面4个周期3周1次，后面4周一次；静脉滴注；用药时间:直至满足方案规定的治疗终止标准。联合组和单药组。
3	中文通用名:Tremelimumab 英文通用名:Tremelimumab 商品名称:NA	剂型:注射剂规格:400mg/瓶，20mg/ml 用法用量:静脉输注，75mg 用药时程:联合组，前4周期每3周一次，第16周追加一次，共5个周期。

对照药

序号	名称	用法
1	中文通用名:顺铂注射液英文名：CISPLATIN INJECTION 商品名：顺铂注射液	用法用量:注射剂；50mg/50ml，剂量50-100mg/m2，静脉注射，每个周期(21天)第1天，共4-6个周期。所有组别。
2	中文通用名:波贝英文名：Carboplatin Injection 通用名：卡铂注射液	用法用量:注射剂；100mg/10ml/支，剂量0.3-0.4g/m2，静脉注射，每个周期(21天)第1天，共4-6个周期。所有组别，肌酐清除率小于50.
3	中文通用名:健择英文名：Gemcitabine hydrochloride for injection 通用名：吉西他滨注射液	用法用量:注射剂；1000 或1250 mg/m2；每个疗程21 天，每个疗程的第1 天和第8天静脉输注，共4-6个周期。所有组别。
4	中文通用名:力比泰英文名：Pemetrexed disodium injection 通用名：培美曲塞二钠注射液	用法用量:注射剂；500 mg/m2；每个疗程21 天，每个疗程的第1 天静脉输注,然后，在以28 天为1 疗程的第1 天继续培美曲塞500 mg/m2 维持治疗，直到客观疾病进展，除非研究者认为禁忌。所有组别。
5	中文通用名:顺铂注射液英文通用名:Cisplain Injection 商品名称:诺欣	剂型:注射剂规格:6ml:30mg 用法用量:每21天一个疗程的第1天静脉输注，75 mg/m2 用药时程:4-6个疗程
6	中文通用名:卡铂注射液英文通用名:Carboplatin Injection 商品名称:波贝	剂型:注射剂规格:10ml:100mg(5支/小盒) 用法用量:每21天一个疗程的第1天静脉输注，AUC 5或6 用药时程:4-6个疗程

5、终点指标

主要终点指标及评价时间

序号	指标	评价时间	终点指标选择
1	评估durvalumab+tremelimumab联合治疗+SoC化疗与单独SoC化疗相比在所有患者PFS方面的疗效	在治疗组1和化疗组中发生了来自全球队列的大约373例BICR PFS事件以及在治疗组2和化疗组中发生了来自全球队列的大约399例BICR PFS事件	有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号	指标	评价时间	终点指标选择
1	评估durvalumab+tremelimumab 联合治疗和durvalumab 单药治疗的药代动力学	在治疗组1和化疗组中发生了来自全球队列的大约373例BICR PFS事件以及在治疗组2和化疗组中发生了来自全球队列的大约399例BICR PFS事件	有效性指标+安全性指标
2	研究durvalumab 和tremelimumab 的免疫原性	在治疗组1和化疗组中发生了来自全球队列的大约373例BICR PFS事件以及在治疗组2和化疗组中发生了来自全球队列的大约399例BICR PFS事件	有效性指标

6、数据安全监查委员会（DMC）

有

7、为受试者购买试验伤害保险

有

四、研究者信息

1、主要研究者信息

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	王洁	中国	北京市	北京市
2	上海市肺科医院	周彩存	中国	上海市	上海市
3	复旦大学附属中山医院	胡洁	中国	上海市	上海市
4	中国人民解放军总医院	胡毅	中国	北京市	北京市
5	MHAT “Sveta Marina” EAD	Margarita Georgieva	保加利亚	Varna	Varna
6	Hospital de Base Sao José do Rio Preto	Gustavo Colagiovanni Girotto	巴西	Sao Paulo	Sao Jose do Rio Preto
7	Klinikum Der Julius-Maximilians-Universitaet Wuerzburg	med. Jens Kern	德国	Würzburg	Würzburg
8	Charing Cross Hospital	Conrad Lewanski	英国	London	London
9	National Cancer Center Hospital	Shintaro Kanda	日本	Tokyo	Chuo-ku
10	Chungbuk National University Hospital	Ki Hyeong Lee	韩国	Chungcheongbugdo	Cheongju-si
11	Blokhin Russian Cancer Research Center	Konstantin Laktionov	俄罗斯	Moskva	Moscow
12	Sarah Cannon Research Institute, Tennessee Oncology	Melissa L Johnson	美国	TN	Nashville
13	湖南省肿瘤医院	杨农	中国	湖南省	长沙市
14	福建省肿瘤医院	庄武	中国	福建省	福州市
15	中山大学附属第一医院	周燕斌	中国	广东省	广州市
16	云南省第一人民医院	寿涛	中国	云南省	昆明市
17	上海市第一人民医院	李琦	中国	上海市	上海市
18	安徽医科大学第二附属医院	陈振东	中国	安徽省	合肥市
19	广东医科大学附属医院	李姝君	中国	广东省	湛江市
20	临沂市肿瘤医院	石建华	中国	山东省	临沂市
21	青岛大学附属医院	张晓春	中国	山东省	青岛市
22	首都医科大学宣武医院	支修益	中国	北京市	北京市
23	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	于雁	中国	黑龙江省	哈尔滨市
24	郑州大学第一附属医院	李醒亚	中国	河南省	郑州市
25	苏北人民医院	汪步海	中国	江苏省	扬州市
26	河南省肿瘤医院	王启鸣	中国	河南省	郑州市
27	华中科技大学同济医学院附属协和医院	刘莉	中国	湖北省	武汉市
28	上海市胸科医院	姜丽岩	中国	上海市	上海市
29	北京肿瘤医院	方健	中国	北京市	北京市
30	浙江省肿瘤医院	张沂平	中国	浙江省	杭州市
31	柳州市人民医院	覃雪军	中国	广西壮族自治区	柳州市
32	江苏省肿瘤医院	冯继锋	中国	江苏省	南京市
33	云南省肿瘤医院	李高峰	中国	云南省	昆明市
34	山东省肿瘤医院	王哲海	中国	山东省	济南市
35	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
36	湖北省肿瘤医院	胡艳萍	中国	湖北省	武汉市
37	安徽省立医院	潘跃银	中国	安徽省	合肥市
38	汕头大学医学院第二附属医院	肖可	中国	广东省	汕头市
39	青海大学附属医院	赵君慧	中国	青海省	西宁市

2、各参加机构信息

五、伦理委员会信息

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2018-04-12

六、试验状态信息

1、试验状态

进行中（招募中）

2、试验人数

目标入组人数	国内: 180 ；国际: 801 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；国际: 登记人暂未填写该信息；

3、受试者招募及试验完成日期

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-09-29；国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；国际：登记人暂未填写该信息；

免疫治疗与以铂类化疗联合治疗IV期非小细胞肺癌患者(图2)

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免疫治疗与以铂类化疗联合治疗IV期非小细胞肺癌患者 2022-05-12 09:23:50

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