TY-1091胶囊优势：RET融合阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）、RET突变阳性晚期甲状腺髓样癌（MTC）和RET改变的其他晚期实体瘤
临床试验详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20223304 |
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| 相关登记号 |
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| 药物名称 | TY-1091胶囊 曾用名: |
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| 药物类型 | 化学药物 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | RET融合阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）、RET突变阳性晚期甲状腺髓样癌（MTC）和RET改变的其他晚期实体瘤 |
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| 试验专业题目 | 一项评价选择性RET抑制剂TY-1091胶囊在晚期实体瘤患者中安全性、耐受性、药代动力学及有效性的I/II期临床研究 |
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| 试验通俗题目 | TY-1091胶囊在晚期实体瘤患者中的I/II期临床研究 |
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| 试验方案编号 | TYKM3604102 | 方案最新版本号 | V1.0 |
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| 版本日期: | 2022-08-22 | 方案是否为联合用药 | 否 |
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三、临床试验信息
1、试验目的
主要目的：剂量递增阶段：（1）评价不同剂量下TY-1091胶囊在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性；（2）确定MTD和RP2D。扩展阶段：评估TY-1091治疗晚期实体瘤患者的疗效。次要目的：剂量递增阶段：（1）考察TY-1091在RET阳性晚期实体瘤患者中的药代动力学特征；（2）评估TY-1091的初步抗肿瘤活性。扩展阶段：（1）评价TY-1091在RET阳性晚期实体瘤患者中的安全性；（2）考察TY-1091的药代动力学特征。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | 其它 其他说明:I/II期，理由：本试验设计包括剂量爬坡和扩展两个研究阶段 | 设计类型 | 单臂试验 |
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| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 剂量递增阶段：经组织学或细胞学确诊的无标准治疗、标准治疗失败或无法耐受标准治疗的晚期实体瘤，且组织或血液样本检测确定为RET基因变异（初始50mg剂量组除外）；扩展阶段：经组织学或细胞学确诊局部晚期或转移性NSCLC、MTC或其他实体瘤患者，且组织或血液样本检测确定为RET基因变异 | | 2 | 剂量递增阶段受试者基线需存在可评估病灶；扩展阶段队列1-4受试者需存在可测量病灶，无可测量病灶患者进入队列5 | | 3 | ECOG评分为0-1分，且首次给药前2周内无恶化 | | 4 | 预期生存期不小于3个月 | | 5 | 具有良好的器官功能，包括：（1）肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，谷丙转氨酶（ALT≤2.5×ULN，且谷草转氨酶（AST）≤2.5×ULN（对于有肝脏转移的患者，可放宽至TBIL≤1.5×ULN，ALT≤5×ULN，且AST≤5×ULN）；（2）肾功能：血肌酐（Cr≤1.5×ULN，且肌酐清除率≥50 mL/min；（3）PLT≥75×109/L，ANC≥1.5×109/L，且Hb≥90g/L；（4）左心射血分数（LVEF）≥50%，且QTcF间期＜470 ms；（5）国际标准化比率（INR）≤1.5，且活化部分凝血酶原时间（APTT）≤1.5×ULN | | 6 | 育龄女性患者妊娠检查结果为阴性且承诺从筛选期开始直到末次给药后6个月内采取充分有效的避孕措施或禁欲，或者男性患者承诺从筛选期开始直到末次给药后6个月内采取充分有效的避孕措施或禁欲 | | 7 | 理解并自愿签署书面ICF |
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| 排除标准 | | 1 | 扩展阶段非小细胞肺癌合并EGFR、MET基因突变或ALK、ROS1、NTRK1-3基因重排患者 | | 2 | 存在以下治疗的患者：a.首次给药前28天内接受标准化疗、生物治疗、免疫药物治疗等系统性抗肿瘤治疗；首次给药14天或5个半衰期内接受靶向治疗患者；首次给药前7天内接受抗肿瘤中药治疗；b.首次给药前4周内进行大手术；c.首次给药前28天内接受过>30%的骨髓放疗或大范围放疗，研究药物首次给药前7天内接受过局部放疗；d.首次给药前14天内接受过或研究期间需要继续接受CYP3A4强诱导剂/强抑制剂、治疗窗较窄的CYP3A4/CYP2C9/CYP2C19敏感底物或p -糖蛋白抑制剂的治疗；e.正在接受且研究期间需要继续接受已知可延长QTc间期或可能导致尖端扭转性室性心动过速的药物治疗；f.首次给药前28天内，参加过其他临床试验者；g.既往曾接受过同种异体骨髓移植 | | 3 | 罹患其他恶性肿瘤或有其他恶性肿瘤病史者，既往已得到有效控制的、非侵袭性的、5年无复发转移的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、甲状腺乳头状癌、宫颈原位癌和乳腺导管原位癌除外 | | 4 | 筛选时既往治疗毒性尚未恢复至≤1级（脱发、既往铂类药物治疗相关神经病变除外） | | 5 | 原发性脑肿瘤和不稳定的脑转移患者 | | 6 | 患者存在肿瘤造成的脊髓压迫症状 | | 7 | 对于MTC患者，在临床上明显累及气管、食道或完全包住大血管(如主动脉或肺动脉)，且研究者认为，肿瘤快速消退可能导致危及生命的并发症出现 | | 8 | 符合下列任一条件的心脑血管疾病/症状/指征：a.平均静息QTc≥470 ms；b.任何有临床意义的重要的静息ECG在节律、传导或形态方面的异常，如完全性左束支传导阻滞、2度和3度的心脏传导阻滞、PR间期>250 ms等；c.任何增加QTc延长或心律失常风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史，或在40岁以下一级亲属中不明原因的猝死，或任何已知可延长QT间期的合并用药；d.左室射血分数（LVEF）<50%；e.既往有心肌收缩力下降的病史，且在研究给药前6个月内出现过相关症状者：如慢性充血性心力衰竭、肺水肿或心脏射血分数下降等；f.既往有急慢性心脑血管病史，且在研究给药前6个月内出现过相关症状者：如心肌梗塞，重度或不稳定型心绞痛，脑梗塞，脑出血或短暂性脑缺血发作等 | | 9 | 患者存在任何不稳定或可能影响其安全性或研究依从性的其他任何疾病或医学状态，任何严重或未控制的系统性疾病，包括未控制的高血压（收缩压＞160 mmHg和/或舒张压＞100 mmHg），未控制的糖尿病，活动性出血，眼部病变，其他严重的精神、神经、心血管或呼吸等系统疾病 | | 10 | 筛选时患有无法控制的感染性疾病、先天性或获得性免疫缺陷疾病、活动性肝炎需要排除，无症状的慢性乙肝或丙肝携带者可除外 | | 11 | 既往有明确诊断的间质性肺病或间质性肺炎(ILD)，或药物诱导的ILD，或需要激素治疗的放射性肺炎病史，或存在任何活动性ILD的证据（如基线时有急性发作或进行性的肺炎/肺纤维化），或研究者认为不适合入组的肺部症状或判断可能出现间质性肺病而不适合入组的高风险因素 | | 12 | 筛选时有临床上明显的消化道异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收 | | 13 | 已知或怀疑对研究药物成份或其类似物过敏 | | 14 | 妊娠和哺乳期女性 | | 15 | 研究者认为患者不适合参加本研究 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:TY-1091胶囊
英文通用名:TY-1091 capsules
商品名称:NA | 剂型:胶囊
规格:10mg
用法用量:口服，每日一次，每次50mg
用药时程:每21天为一个周期，直至疾病进展或不能耐受 | | 2 | 中文通用名:TY-1091胶囊
英文通用名:TY-1091 capsules
商品名称:NA | 剂型:胶囊
规格:100mg
用法用量:口服，每日一次或2次，每次100mg或依据患者所入组的剂量组来确定
用药时程:每21天为一个周期，直至疾病进展或不能耐受 |
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| 对照药 | |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 剂量递增阶段：剂量限制性毒性（DLT）、不良事件、体格检查、生命体征、体力状况ECOG评分、实验室检查、心电图 | 从首次服用研究药物时开始至末次给药后28天的整个研究期间，进行安全性检测 | 安全性指标 | | 2 | 扩展阶段：肿瘤客观缓解率（ORR） | 筛选期；多次给药阶段第1-18个周期内每6周进行一次肿瘤评估，之后每9周进行一次；结束试验后 | 有效性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 剂量递增阶段：抗肿瘤疗效，包括客观缓解率（ORR）、颅内客观缓解率（iORR）疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS） | 筛选期；多次给药阶段第1-18个周期内每6周进行一次肿瘤评估，之后每9周进行一次；结束试验后 | 有效性指标 | | 2 | 剂量递增阶段：血药浓度和药代动力学参数，包括达峰时间（Tmax）、峰浓度（Cmax）、谷浓度（Cmin）、药物浓度-时间曲线下面积、消除半衰期（T1/2）)等 | 单次给药、多次给药第1周期和第2周期 | 有效性指标+安全性指标 | | 3 | 扩展阶段：所有AEs、SAEs的发生率；实验室检查、生命体征、心电图、体格检查、ECOG评分的异常情况或变化情况 | 从首次服用研究药物时开始至末次给药后28天的整个研究期间，进行安全性检测 | 安全性指标 | | 4 | 扩展阶段：其他疗效指标：DCR、CBR、iORR、DoR、PFS及OS | 筛选期；多次给药阶段第1-18个周期内每6周进行一次肿瘤评估，之后每9周进行一次；结束试验后 | 有效性指标 | | 5 | 扩展阶段：多次给药后原形药物及代谢物(如适用)的血药浓度和药代动力学参数，包括但不限于血药浓度达峰时间(Tmax)、峰浓度(Cmax)、谷浓度(Cmin)、药物浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)等 | 多次给药第1周期和第2周期 | 有效性指标+安全性指标 |
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