DS8201a优势：
DS-8201a是一种抗体-药物偶联物（ADC），通俗地讲就是给化疗药装上精确制导系统。DS-8201a由人源化抗HER2抗体、新型酶-可断裂连接链和拓扑异构酶I抑制剂载荷组成，其药物和抗体比率高达7~8，使其在异质肿瘤微环境和HER2低表达的肿瘤中的抗肿瘤活性更有效。
临床试验详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20210548 |
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| 药物名称 | DS8201a |
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| 药物类型 | 生物制品 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 接受新辅助治疗后仍存在残留浸润性乳腺癌的高风险HER2阳性患者 |
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| 试验专业题目 | 一项在接受新辅助治疗后乳腺或腋窝淋巴结仍存在残留浸润性病灶的高风险HER2阳性原发性乳腺癌受试者中比较T-DXd和T-DM1的多中心、随机、开放性、阳性对照、III期研究 |
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| 试验通俗题目 | 在接受新辅助治疗后仍存在残留浸润性乳腺癌的高风险HER2阳性患者中比较T-DXd和T-DM1 |
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| 试验方案编号 | DS8201-A-U305 | 方案最新版本号 | 1.0版本 |
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| 版本日期: | 2020-08-12 | 方案是否为联合用药 | 否 |
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三、临床试验信息
1、试验目的
比较在高风险HER2阳性原发性乳腺癌受试者中T-DXd和T-DM1治疗组之间的无侵袭性疾病生存期（IDFS）
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | III期 | 设计类型 | 平行分组 |
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| 随机化 | 随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国际多中心试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 在开始任何研究特定资格认证程序之前，均需签署组织筛查和主知情同意书并注明日期。 | | 2 | ≥18岁的成人。（如果同意参加研究的法定年龄大于18岁，请遵循当地法规要求。） | | 3 | 符合以下所有条件的HER2阳性乳腺癌： · HER2阳性状态基于治疗前活检材料，并规定为免疫组化（IHC）评分为3+和/或原位杂交（ISH）显示阳性（如2018年美国临床肿瘤学会-美国病理学家协会[ASCO-CAP]指南所定义），具体在随机化分组前由中心实验室进行确认。如果预处理活检中没有足够的材料可供提交，则可从确定性手术时间起，对残留肿瘤组织进行中心HER2资格确定。 · 必须获得福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤组织块或部分组织块，以用于HER2表达的中心评价。如果由于当地法规中心无法寄送组织块，则应至少寄送7张未染色的载玻片进行中心检测，此外还应寄送5张载玻片进行探索性生物标志物研究。将在中心实验室针对HER2进行IHC和ISH测定。 · 如果双侧原发性肿瘤均证实为HER2阳性，则患有双侧同步浸润性疾病的患者符合入选资格。 | | 4 | 就诊时经组织学证实为浸润性乳腺癌。如果符合所有入选资格标准，则允许患有炎性乳腺癌的受试者入组。 | | 5 | 接受新辅助治疗前，就诊时的临床分期为T1-4、N0-3、M0（注：患有T1N0肿瘤的患者不合格）。 | | 6 | 新辅助治疗完成后，有病理学证据表明乳腺和/或腋窝淋巴结中存在符合以下高危标准之一的残留浸润性癌。 · 就诊时分类为不可手术的乳腺癌（接受新辅助治疗之前），定义为临床分期T4、N0-3、M0或T1-3、N2-3、M0。 · 就诊时疾病可行手术，定义临床分期T1-3、N0-1、M0，且接受新辅助治疗后存在腋窝淋巴结阳性疾病（ypN1-3）。 | | 7 | 完成新辅助系统性化疗和HER2靶向治疗： · 系统性治疗必须包括至少6个疗程的化疗，总持续时间为至少16周，包括至少9周的曲妥珠单抗（±帕妥珠单抗）和至少9周的以紫杉烷为基础的化疗。除紫杉烷化疗外，患者还可能接受蒽环类药物作为新辅助化疗的一部分。 · 患者可能接受了1种以上HER2靶向治疗。 · 作为新辅助化疗的一部分，所有计划的化疗必须在手术前完成。 | | 8 | 根据病历确认已充分切除：手术切除所有临床上明显的乳腺和淋巴结病变 | | 9 | 从上次手术日期至随机化分组日期之间的间隔不超过12周。 | | 10 | 根据本地实验室评估，已知激素受体（HR）状态符合ASCO/CAP指南的定义（≥1%）：HR阳性状态定义为雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR）阳性。HR阴性状态定义为已知ER和PR均呈阴性。 | | 11 | 随机化分组前28天内左心室射血分数（LVEF）≥50%。 | | 12 | 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1 | | 13 | 随机分配前 14 天内检测骨髓功能良好，具体为： 血小板计数 ≥100 ×109/L（筛选评估前1周内不得输注血小板）; 血红蛋白水平 ≥9.0 g/dL（筛选评估前1周内不得输注红细胞）; 中性粒细胞绝对计数 ≥1.5 × 109/L（筛选评估前1周内不得使用粒细胞集落刺激因子G-CSF） | | 14 | 随机分配前 14 天内检测肾功能良好，具体为：采用Cockcroft-Gault公式计算得出的肌酐清除率≥30 mL/min（第10.3.1节）。CrCl (mL/min) = {[140 - 年龄（岁）] × 体重(kg)} / [72 × 血清肌酐 (mg/dL)] {× 0.85（女性）} | | 15 | 随机分配前 14 天内检测肝功能良好，具体为：丙氨酸氨基转移酶（ALT），天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 1.5 ×正常值上限（ULN）；总胆红素≤ 1.0 × ULN（正常范围内），Gilbert’s综合征患者除外，其直接胆红素应在正常范围内（< 3 × ULN）；血清白蛋白≥ 2.5 g/dL | | 16 | 随机分配前 14 天内检测凝血功能良好，具体为：国际标准化比例（INR）/凝血酶原时间（PT）≤ 1.5 × ULN；活化部分凝血活酶时间（aPPT）或部分凝血活酶时间（PTT）≤ 1.5 × ULN | | 17 | 育龄期男性/女性受试者必须同意在研究过程中和研究完成时以及最后一剂研究药物给药后至少4个月（男性）和7个月（女性）使用有效避孕方式或避免性交。 · 如果受试者是育龄期女性，接受首次研究药物前，筛选时血清妊娠试验必须为阴性，并且必须愿意在随机化分组期间、治疗期间、研究药物末次给药后7个月内使用方案中所述的有效节育措施。初潮后至绝经后（至少12个月无月经期）期间的女性为育龄期女性，除非永久绝育（行子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术）。 · 如为男性，受试者必须手术绝育，或必须在入组时、治疗期间以及研究药物末次给药后4个月内使用有效避孕措施 | | 18 | 从筛选开始及整个研究期间，以及最后一次研究药物给药后至少4个月，男性受试者不得冷冻或捐献精子。在研究入组前应考虑是否保存精子。 | | 19 | 从筛选开始及整个研究期间，以及最后一剂研究药物给药后至少7个月，女性受试者不得捐赠卵子或取卵自用。 |
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| 排除标准 | | 1 | IV期（转移性）乳腺癌。 | | 2 | 任何既往（同侧或对侧）乳腺癌病史，原位小叶癌（LCIS）除外。 | | 3 | 接受新辅助治疗和手术后，有临床证据表明存在明显的残留病变或复发性疾病。 | | 4 | 术前系统性治疗结束时研究者认为进行性疾病总体缓解 | | 5 | 既往接受过T-DXd、T-DM1或其他抗HER2 ADC治疗。 | | 6 | 具有以下蒽环类药物累积剂量暴露史： · 多柔比星> 240 mg/m2 · 表柔比星或脂质体多柔比星-盐酸盐> 480 mg/m2 · 对于其他蒽环类药物，暴露量相当于多柔比星> 240 mg/m2 | | 7 | 过去5年内存在其他恶性肿瘤病史，但已治愈的宫颈原位癌（CIS）、非黑素瘤皮肤癌、I期黑素瘤皮肤癌、I期子宫癌或其他已治愈的的非乳腺癌恶性肿瘤除外。 | | 8 | 存在（非传染性）ILD/肺部炎症病史，筛选时胸部计算机断层扫描（CT）扫描显示需给予类固醇治疗或患有ILD/肺部炎症（不排除限于近期放疗领域的无症状性间质性改变）。 | | 9 | 由肺部并发性疾病引起的已知肺损害，包括但不限于任何潜在肺部疾病（例如，随机化分组前三个月内出现肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）、限制性肺疾病等）。 | | 10 | 肺部受累的任何自身免疫、结缔组织或炎性疾病（例如，类风湿性关节炎、舍格林综合征、结节病等），或既往行肺叶切除术或全肺切除术。 | | 11 | 不受控或重大心血管疾病，包括：随机化分组前6个月内存在心肌梗死、出现心衰症状的充血性心力衰（CHF）（纽约心脏病协会心功能分级II至IV级）病史，随机化分组前28天内肌钙蛋白水平符合生产商定义的心肌梗死。 | | 12 | 筛选时12导联心电图（ECG）检查显示采用Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）延长> 470 msec（女性）或> 450 msec（男性）。 | | 13 | 对药品中的原料药或非活性成分有重度过敏反应史。 | | 14 | 对其他单克隆抗体（MAb）有重度过敏反应史。 | | 15 | 随机化分组分组/第1周期第1天之前的洗脱期不足，定义为： a) 大手术：随机化分组前<4周 b) 系统性抗癌化疗： · 免疫疗法（非抗体疗法），维甲酸类疗法：随机化分组前<3周 · 小分子靶向药物（例如，基于5-氟尿嘧啶的药物、亚叶酸类药物、每周给予紫杉醇）：随机化分组前<2周或<5个半衰期，以较长者为准 c) 基于抗体的抗癌治疗：随机化分组前<4周 d) 氯喹/羟氯喹：第1周期第1日前≤14天 | | 16 | 研究者认为可能会干扰受试者参与临床研究或临床研究结果评估的物质滥用或医学状况，例如有临床意义的心脏病或心理状况。 | | 17 | 会干扰研究参与或随访的社会、家庭或地理因素。 | | 18 | 需要静脉使用抗生素、抗病毒药或抗真菌药的控制不佳的感染。 | | 19 | 已知人免疫缺陷病毒（HIV）感染或活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染。丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性患者，仅当聚合酶链反应显示HCV RNA阴性时，才有资格参与。如果当地法规或机构审查委员会（IRB）/独立伦理委员会（IEC）有要求，应在随机化分组之前对受试者进行HIV检测。 | | 20 | 因既往抗癌治疗而产生尚未缓解的毒性，定义为毒性尚未缓解至≤1级或基线水平（脱发除外）。对于存在慢性2级毒性的受试者，经与申办者医学监查员或指定人员协商后，研究者可酌情决定其是否符合要求。 | | 21 | 处于妊娠或哺乳期或者计划妊娠。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:DS8201a
英文通用名:DS8201a
商品名称:DS8201a | 剂型:冻干粉剂
规格:100 mg/瓶
用法用量:给药途径：静脉注射（IV），每次静脉输注所用时间为30至90分钟；剂量：起始剂量为5.4mg/kg， 其后可以为4.4mg/kg或3.2mg/kg
用药时程:给药频率：每3周一个周期（21±3天）给药一次，共14个周期 |
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| 对照药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:曲妥珠单抗-美坦新偶联物
英文通用名:Ado-trastuzumab emtansine
商品名称:Kadcyla | 剂型:冻干粉剂
规格:100 mg/瓶
用法用量:给药途径：静脉注射（IV），每次静脉输注所用时间为30至90分钟；剂量：起始剂量为5.4mg/kg， 其后可以为3.0mg/kg或2.4mg/kg
用药时程:给药频率：每3周一个周期（21±3天）给药一次，共14个周期 |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 评价与T-DM1相比，T-DXd治疗后的IDFS | 在至少记录了145个IDFS事件来进行中期分析以及记录了207个IDFS事件来进行终期分析之后 | 有效性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 评价与T-DM1相比，T-DXd治疗后的DFS | 终期分析时 | 有效性指标 | | 2 | 评价与T-DM1相比，T-DXd治疗后的OS | 终期分析时 | 有效性指标 | | 3 | 评价与T-DM1相比，T-DXd治疗后的DRFI | 终期分析时 | 有效性指标 | | 4 | 评价与T-DM1相比，T-DXd治疗后的BMFI | 终期分析时 | 有效性指标 | | 5 | 评价T-DXd的安全性 | 持续监测并在进行终期分析时报告 | 安全性指标 | | 6 | 评价T-DXd的药代动力学（PK） | 终期分析时 | 有效性指标 | | 7 | 评价T-DXd的免疫原性 | 终期分析时 | 有效性指标 | | 8 | 评价卫生经济学和结果研究终点，包括与T-DM1相比，T-DXd治疗后患者报告的健康相关生活质量、症状、身体机能和医疗资源利用率 | 终期分析时 | 有效性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、为受试者购买试验伤害保险
