帕博利珠单抗注射液优势：
帕博利珠单抗适用于由国家药品监督管理局批准的检测评估为PD-L1肿瘤
比例分数（TPS）≥1%的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋2
巴瘤激酶（ALK）阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线单药治疗。
帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗适用于表皮生长因子受体（EGFR）
基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌
（NSCLC）的一线治疗。
帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇适用于转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）
患者的一线治疗。
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20182551 |
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| 药物名称 | 帕博利珠单抗注射液 曾用名: |
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| 药物类型 | 生物制品 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 胃癌 |
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| 试验专业题目 | 比较Pembrolizumab联合曲妥珠单抗和化疗与安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗在HER2阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌患者中的III期试验 |
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| 试验通俗题目 | Pembrolizumab或安慰剂联合赫赛汀和化疗治疗HER2阳性晚期胃癌患者 |
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| 试验方案编号 | KEYNOTE-811 | 方案最新版本号 | KEYNOTE-811; 06 |
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| 版本日期: | 2020-07-07 | 方案是否为联合用药 | 企业选择不公示 |
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1、试验目的三、临床试验信息
多中心、随机、双盲III期研究以确定帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗，相比曲妥珠单抗和化疗，用于治疗HER2阳性胃癌受试者的疗效和安全性
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | III期 | 设计类型 | 平行分组 |
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| 随机化 | 随机化 | 盲法 | 双盲 | 试验范围 | 国际多中心试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 经组织学或细胞学证实诊断为既往未曾治疗的局部晚期不可切除的或转移性HER2阳性胃或GEJ腺癌、在签署知情同意书当天年满18岁的男性/女性受试者。 | | 2 | HER2阳性，定义为中心实验室对原发性或转移性肿瘤病灶评估的IHC3+或IHC2+伴ISH（或FISH）+。ISH阳性定义为HER2基因拷贝数与CEP17信号数量的比值≥2.0。如果比值<2.0但HER2基因拷贝数>6，则可以认为受试者为ISH阳性。 | | 3 | 具有可测量疾病，定义根据RECIST 1.1，由中心研究者确定。位于既往放疗区域的肿瘤病变如果已经出现疾病进展，则认为是可测量的病灶。注：整个研究期间，应使用完全相同的影像采集和处理参数。 | | 4 | 男性受试者： 男性受试者必须同意在研究期间直至所有研究治疗最后一次给药后7个月内使用如方案附录3所述的适当的避孕方法。 | | 5 | 女性受试者： 女性受试者如果没有妊娠（见方案附录3）、非母乳喂养，并且满足以下至少一个条件，则有资格参与研究： a.）并非方案附录3定义的育龄妇女（WOCBP） 或 b.）同意在研究期间直至研究治疗最后一次给药后7个月内遵守方案附录3中的WOCBP的避孕指导。 | | 6 | 受试者（或法律上可接受的代表，如适用）提供试验的书面知情同意书。受试者还可能会提供对未来生物医学研究的同意意见。但是受试者可以参加主要试验，但不参加未来的生物医学研究。 | | 7 | 在第一次试验治疗前3天内，根据东部肿瘤协作组（ECOG）体能量表的体能状态评分为0或1。 | | 8 | 预期生存超过6个月。 | | 9 | 入组研究前，研究者或其他合格人员必须对受试者进行12导联心电图（ECG）和超声心动图（ECHO）或多门控采集（MUGA）扫描，以评价心脏功能。评价是否有足够的心脏功能： a. 通过MUGA扫描或ECHO确定左心室射血分数（LVEF）≥55%。注：与申办方讨论并咨询心脏病学家和经过医学优化后，EF50至54的参与者可能仍有资格参与；和 b. 根据Fridericia法（QTcF）计算的QT间期，男性≤470 ms，女性≤480 ms（使用Fridericia公式校正心率的3次测量值的平均值）。 | | 10 | 提供了足够用于PD-L1和MSI生物标志物分析的肿瘤组织样品。必须确定PD-L1结果是阳性还是阴性。 | | 11 | 具有方案表2中定义的充分的器官功能。标本必须在启动研究治疗前10天内采集。 |
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| 排除标准 | | 1 | 既往针对局部晚期无法切除的或转移性胃癌/GEJ癌接受治疗。受试者既往可以接受新辅助治疗或辅助治疗，只要治疗在随机化前至少6个月时结束且没有进展 | | 2 | 在随机前28天内接受过大手术、开放性活检或重大创伤性损伤，或预期在研究治疗期间接受大手术。注：如果受试者曾接受过大手术，则在开始研究性治疗之前，必须已从既往干预导致的毒性和/或并发症中完全恢复。 | | 3 | 随机化前的14天内曾接受放疗。受试者必须已经从所有放疗相关毒性中恢复，无需使用激素，没有放射性肺炎。非CNS疾病的姑息性放疗（≤2 周的放疗）允许有1周的洗脱期。 | | 4 | 已知在过去5年内患有正在发展或需要积极治疗的其它恶性肿瘤。除皮肤基底细胞癌、已经接受潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌外。 | | 5 | 具有已知的活动期CNS转移和/或癌性脑膜炎。既往接受过脑转移治疗的受试者，如果他们影像学稳定（即通过重复影像学检查确认至少4周没有发生进展）（注意，在研究筛选期间应进行重复检查）、临床稳定并且在第一次研究治疗之前至少14天不需要类固醇治疗，则可以参与研究。 | | 6 | 在过去的2年内患有需要全身性治疗（即，疾病治疗药物、皮质激素类药物或免疫抑制性药物）的活动期自身免疫性疾病。替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不被视为全身性治疗，是允许的。 | | 7 | 诊断为免疫缺陷或在试验治疗首次给药前7天内正在接受长期全身类固醇治疗（每日剂量超过10mg泼尼松等效剂量）或任何形式的免疫抑制治疗。 | | 8 | 具有需要类固醇激素治疗的肺炎（非感染性）病史或当前患有肺炎。 | | 9 | 已知有活动性结核（TB；结核分枝杆菌）病史。除非当地卫生当局强制要求，否则不需要TB检测。 | | 10 | 有需要系统性治疗的活动性感染 | | 11 | 控制不佳的腹泻（例如，水样大便、药物无法控制的排便≥2级、排便次数≥5次/天）。 | | 12 | 入组前2周内有需要引流的胸腔积液、腹水或心包积液或利尿药。如果参与者因其他原因接受利尿药，是可以接受的。 | | 13 | 具有可能会混淆试验结果的任何疾病（例如，已知的二氢嘧啶脱氢酶缺乏、听力受损等）的病史或当前患病证据、治疗、或实验室检查异常，妨碍受试者全程参与试验的情况，或治疗研究者认为参与研究不符合受试者的最大利益。应排除具有标准治疗禁忌症的参与者，例如对含有氟嘧啶的治疗有严重和意外反应史的参与者；休息时与在晚期疾病阶段休息时或有氧依赖性并发症有关的严重呼吸困难参与者；出现临床显著脱水的参与者应避免使用含顺铂的方案。 按照当地包装说明书的建议，有中性粒细胞减少症证据的参与者不应分配至含有奥沙利铂的方案。 患有严重白细胞减少症的参与者不应分配至含有卡培他滨的方案。 | | 14 | 周围神经病变> 1级 | | 15 | 有可能影响遵从试验要求的精神疾病或药物滥用史。 | | 16 | 在随机分组或治疗分配前72小时内尿妊娠试验呈阳性的WOCBP（具有生育能力的妇女）。如果尿液妊娠测试结果为阳性或者不能确定为阴性，则要求进行血清妊娠测试。 注：如果筛选妊娠试验和首次研究治疗之间间隔超过72小时，则必须另进行一次妊娠试验（尿或血清），并且必须为阴性才能让受试者开始接受研究药物治疗。 | | 17 | 从筛选访视开始，到试验治疗的末次给药后7个月内，妊娠或处于哺乳期、或预计在试验的预期持续期内怀孕或生育孩子。 | | 18 | 有活动性或临床上显著的心脏病，包括：有症状的充血性心力衰竭（CHF）（即，纽约心脏病协会分级> II级或更高）；在研究治疗开始前≤6个月内出现具有需要β受体阻断剂或地高辛外的抗心律失常治疗的有临床意义的心律失常和/或传导异常的病史或当前患病证据，但房颤和阵发性室上性心动过速（PSVT）除外；活动期冠状动脉疾病；不稳定型心绞痛（静息时出现心绞痛症状），随机化前3个月内新发心绞痛 ；随机化前6个月内发生心肌梗死。 | | 19 | 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV 1/2 抗体）病史。不要求检测HIV，除非当地卫生监管部门强制性要求。 | | 20 | 有已知的乙型肝炎病史（定义是乙肝表面抗原[HBsAg]阳性）或已知有活动性丙肝病毒（定义为检出HCV RNA[定性]）感染。除非当地卫生当局有强制要求，否则不需要检测乙型肝炎和丙型肝炎。 | | 21 | 对帕博利珠单抗、曲妥珠单抗、研究化疗药物和/或对任何辅料、鼠蛋白或含铂产品有严重超敏反应（≥3级）。 | | 22 | 曾接受过同种异体组织/实体器官移植。 | | 23 | 既往接受过抗PD-1、抗PD-L1或抗PD L2的药物或针对另一种刺激或共抑制性T细胞受体的药物（例如：CTLA-4，OX 40 ，CD137）治疗。 | | 24 | 在试验用药物首次给药前30天内接种过活疫苗。注：活疫苗包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒疫苗。由于注射用季节性流感疫苗通常是灭活病毒疫苗，因此允许使用；但是，鼻内用流感疫苗（例如， FluMist®）为减毒活疫苗，因此不允许使用。 | | 25 | 当前正在参与或或者在试验治疗首次给药前4周内参与过试验用药物研究、或使用过试验性器械。 注：已经进入临床试验随访期的受试者可以参与本项试验，条件是在前一种试验用药物末次给药4周后。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:帕博利珠单抗注射液；英文名：Pembrolizumab Injection；商品名：可瑞达
| 用法用量:注射液；规格100mg/4ml；静脉输注；在第一天给药，每次200mg，每3周为一个治疗周期；连续给药直至疾病进展或发生不可耐受的毒性
| | 2 | 中文通用名:注射用曲妥珠单抗；英文名：Trastuzumab for Injection；商品名：赫赛汀
| 用法用量:150 mg 小瓶 440 mg小瓶 600 mg小瓶； 8mg/kg负荷剂量，然后6mg/kg维持剂量，每3周为一个治疗周期；静脉输注；直至疾病进展或符合其它停药标准
| | 3 | 中文通用名:注射用顺铂；英文名：Cisplatin for Injection；商品名：无
| 用法用量:1 mg/mL小瓶，20mg小瓶；80 mg/m2，每个治疗周期的第1天给药，每3周为一个治疗周期；静脉输注；持续时间可能限制在6个周期
| | 4 | 中文通用名:氟尿嘧啶注射液；英文名：Fluorouracil Injection；商品名：无
| 用法用量:25 mg/mL小瓶，50 mg/mL小瓶；800 mg/m2/day，每个治疗周期的第1天到第5天给药，每3周为一个治疗周期，120小时，或根据当地标准；静脉输注
| | 5 | 中文通用名:注射用奥沙利铂；英文名：Oxaliplatin for Injection；商品名：艾恒
| 用法用量:5 mg/mL小瓶，50 mg 小瓶；130 mg/m2，每个周期的第1天给药，每3周为一个治疗周期 ，输注2小时；静脉输注
| | 6 | 中文通用名:卡培他滨（150mg）；英文名：Capecitabine Tablets；商品名：无
| 用法用量:150 mg 片剂；1000 mg/m2 bid，每个周期的第1-14天给药，每3周为一个治疗周期；口服
| | 7 | 中文通用名:卡培他滨（500mg）；英文名：Capecitabine Tablets；商品名：无
| 用法用量:500 mg 片剂；1000 mg/m2 bid，每个周期的第1-14天给药，每3周为一个治疗周期；口服
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| 对照药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:注射用曲妥珠单抗；英文名：Trastuzumab for Injection；商品名：赫赛汀
| 用法用量:150 mg 小瓶 440 mg小瓶 600 mg小瓶； 8mg/kg负荷剂量，然后6mg/kg维持剂量，每3周为一个治疗周期；静脉输注；直至疾病进展或符合其它停药标准
| | 2 | 中文通用名:注射用顺铂；英文名：Cisplatin for Injection；商品名：无
| 用法用量:1 mg/mL小瓶，20mg小瓶；80 mg/m2，每个治疗周期的第1天给药，每3周为一个治疗周期；静脉输注；持续时间可能限制在6个周期
| | 3 | 中文通用名:氟尿嘧啶注射液；英文名：Fluorouracil Injection；商品名：无
| 用法用量:25 mg/mL小瓶，50 mg/mL小瓶；800 mg/m2/day，每个治疗周期的第1天到第5天给药，每3周为一个治疗周期，120小时，或根据当地标准；静脉输注
| | 4 | 中文通用名:注射用奥沙利铂；英文名：Oxaliplatin for Injection；商品名：艾恒
| 用法用量:5 mg/mL小瓶，50 mg 小瓶；130 mg/m2，每个周期的第1天给药，每3周为一个治疗周期 ，输注2小时；静脉输注
| | 5 | 中文通用名:卡培他滨（150mg）；英文名：Capecitabine Tablets；商品名：无
| 用法用量:150 mg 片剂；1000 mg/m2 bid，每个周期的第1-14天给药，每3周为一个治疗周期；口服
| | 6 | 中文通用名:卡培他滨（500mg）；英文名：Capecitabine Tablets；商品名：无
| 用法用量:500 mg 片剂；1000 mg/m2 bid，每个周期的第1-14天给药，每3周为一个治疗周期；口服
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 比较各治疗组间的PFS | 试验开始后大约37，46个月 | 有效性指标 | | 2 | 比较各治疗组间的OS | 试验开始后大约37，46，56个月 | 有效性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 比较各治疗组间的客观缓解率（ORR） | 试验开始后大约22.5个月 | 有效性指标 | | 2 | 根据BICR按照RECIST 1.1进行的评估估计每个治疗组的缓解持续时间（DOR） | 试验开始后大约22.5个月 | 有效性指标 | | 3 | 根据不良事件（AE）比例评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗的安全性和耐受性 | 试验开始后大约22.5，37，46，56个月 | 安全性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、为受试者购买试验伤害保险
有
1、试验状态六、试验状态信息
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 待定 ； 国际: 692 ； |
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| 已入组人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2019-03-20； 国际：2018-10-05； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； 国际：登记人暂未填写该信息； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； 国际：登记人暂未填写该信息； |
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