临床试验详情
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20201525 |
|---|
| 相关登记号 | CTR20201414 |
|---|
| 药物名称 | GT1708F片 |
|---|
| 药物类型 | 化学药物 |
|---|
| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
|---|
| 适应症 | 恶性血液病 |
|---|
| 试验专业题目 | 一项评价GT1708F治疗恶性血液病患者的安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步有效性的I期临床研究 |
|---|
| 试验通俗题目 | GT1708F治疗恶性血液病患者的研究 |
|---|
| 试验方案编号 | GT1708F-CN-2001 | 方案最新版本号 | V1.0 |
|---|
| 版本日期: | 2020-03-23 | 方案是否为联合用药 | 否 |
|---|
1、试验目的
主要目的： 评价不同剂量的GT1708F在恶性血液病患者中的安全性和耐受性，观察可能出现的剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）； I期研究 次要目的： 评价GT1708F单次和连续多次给药在恶性血液病患者中的药代动力学（PK）特征； 评价单药GT1708F在恶性血液病患者中的初步有效性。
2、试验设计
| 试验分类 | 药代动力学/药效动力学试验 | 试验分期 | I期 | 设计类型 | 平行分组 |
|---|
| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
|---|
3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄) |
|
|
|---|
| 性别 | 男+女 |
|
|
|---|
| 健康受试者 | 无 |
|---|
| 入选标准 | | 1 | 所有受试者或法定代理人必须在开始任何筛选程序之前书面签署伦理委员会批准的知情同意书； | | 2 | I期（单药剂量递增阶段）：年龄大于等于18周岁，性别不限； | | 3 | I期（单药剂量递增阶段）：经骨髓穿刺/活检确认的复发、难治性或既往治疗不可耐受的恶性血液病患者，包括急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性粒单核细胞白血病（CMML），不同肿瘤类型患者的要求如下： ？ 符合IPSS-R评估的中危或高危MDS（适用于标准化疗诱导或打算接受造血干细胞移植的患者除外）； ？ 复发/难治性MDS和CMML患者必须有明确的既往去甲基化药物（HMA）治疗失败记录，符合以下情况之一： ？ 复发：过去5年内经过至少4个周期阿扎胞苷或4个周期地西他滨治疗后达到完全/部分缓解/血液学改善后复发； ？ 治疗失败：过去5年内经过至少4个周期阿扎胞苷或4个周期地西他滨治疗后未达到完全/部分缓解/血液学改善； ？ 疾病进展：过去5年内给予阿扎胞苷或地西他滨治疗后任意时间出现疾病进展； ？ 复发/难治性急性髓系白血病患者，之前接受过至少1种治疗方案后复发或表现为难治性疾病（原发性失败），且研究者认为其不适合标准治疗，包括阿糖胞苷再诱导或其他已确定的AML患者化疗方案（适用于标准再诱导化疗或打算接受造血干细胞移植的患者除外）； ？ AML的诊断将遵循IWG所采用的WHO对AML的定义，即，骨髓象原始细胞占全部骨髓有核细胞≥20%； | | 4 | 东部肿瘤协作组织（ECOG）体力状况（PS）评分0~2分（见附录1）； | | 5 | 预计生存时间3个月以上； | | 6 | 肝脏功能：血清胆红素（T-Bil）≤1.5倍正常值上限（ULN），吉尔伯特综合征（Gilbert’s syndrome）患者（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理证据的情况下表现为非结合胆红素升高）除外； AST和ALT≤2.5倍正常值上限（ULN）； | | 7 | 肾脏功能：血清肌酐≤1.5×ULN，肌酐清除率≥60 mL/min | | 8 | 凝血功能：国际标准化比率（INR）≤1.5倍正常值上限（ULN），活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5倍正常值上限（ULN）； | | 9 | 具有生育能力的男性愿意从签署知情同意书开始至试验药物末次给药后6个月内采取有效安全套避孕措施，此期间不能生育孩子。输精管切除术男性仍需使用安全套避孕措施； | | 10 | 育龄期女性愿意从签署知情同意书开始至试验药物末次给药后6个月内采取有效避孕措施。育龄期女性包括绝经前女性和绝经后2年内的女性。育龄期女性在首次试验药物给药前≤7天内的血清妊娠检测结果必须为阴性；具体有效避孕措施内容如下： ？ 完全禁欲（与受试者习惯的生活方式一致）；定期禁欲（例如通过监控日历、排卵周期、症状以及后续排卵等）和戒断都不是可接受的避孕方法； ？ 女性绝育手术（包括有或没有子宫切除术的双侧卵巢全切除术）、全子宫切除术或首次给药前6周，输卵管结扎术。在仅进行卵巢切除术的情况下，可通过随访激素水平进一步评估育龄期女性的生殖状况； ？ 筛选期前6个月内接受绝育手术的男性，且输精管切开术的男性伴侣为育龄期女性受试者的唯一伴侣； ？ 联合使用了下面任意两种方法：（a b或a c或b c）； a) 采用了口服，注射或植入式激素避孕方法，或有效性相当的其他形式的激素避孕方法（失败率<1%），例如激素避孕环或经皮激素避孕 b) 放置了宫内节育器（IUD）或（IUS）； c) 屏障避孕法：带杀精泡沫/凝胶/软膏/安全套或阻塞帽（阴道隔膜/穹窿帽）； 使用口服避孕药的女性受试者，在接受试验研究之前，育龄期女性应稳定使用相同品种口服药物至少3个月；如果育龄期女性具有超过12个月的自然（自发）闭经且具有适当的临床资料（例如适当的年龄[一般年龄范围为40~59岁]、停经综合史[例如潮热]），或者至少6周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术的女性受试者则被认为是绝经后且没有生育能力的妇女。仅进行卵巢切除术的情况下，可通过随访激素水平进一步评估育龄期女性的生殖状况，确认该女性受试者没有生育能力 |
|
|---|
| 排除标准 | | 1 | 急性早幼粒细胞白血病（APL[M3亚型]）或细胞遗传学t（9:22）易位的患者； | | 2 | 已知累及中枢神经系统（CNS）的AML受试者； | | 3 | 白细胞计数≥30×109/L（允许筛选前用羟基脲或白细胞单采术治疗，使白细胞计数低于30×109/L，但首次用药前需停用羟基脲至少24 h）； | | 4 | 既往接受过SMO抑制剂（如：Sonidegib、Vismodegib等）治疗的患者； | | 5 | 对试验药物或同类药物（或任何辅料）过敏者； | | 6 | 同种异体器官移植病史和异体造血干细胞移植史，且有任何证据表明存在活性性移植物抗宿主病（GVHD）或需要免疫抑制治疗的GVHD； | | 7 | 在试验药物首次给药之前6个月内进行自体骨髓移植史； | | 8 | 治疗开始前2周或5个半衰期内（以最长的为准）内使用了CYP3A4强诱导剂、强抑制剂以及CYP3A4的敏感底物； | | 9 | 签署知情同意书前1个月有明显的胃肠道病史或现患病，如无法吞咽、难以控制的恶心和呕吐、慢性腹泻、肠梗阻，签署知情同意书前12个月内有活动性消化道溃疡或其他慢性胃肠道疾病等，不能吞服药物制剂或可能影响药物的摄入、转运或吸收者，或以前做过肠切除术或全胃切除者； | | 10 | 无法控制的系统性疾病，包括但不限于未控制的高血压、无法控制的高血糖病等； | | 11 | 已知有严重心血管疾病，先天性长QT综合征、尖端扭转型室性心动过速，过去的6个月曾发生心肌梗塞，或动脉血栓，或不稳定心绞痛，或美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为3级以上（含3级）的充血性心力衰竭，或左心室射血分数（LVEF）<50%，QTcF间期男性＞450 ms，女性＞470 ms； | | 12 | 存在严重中枢和外周神经系统疾病或病史，包括癫痫或癫痫病史或任何可能诱发癫痫的疾病，不明原因的意识丧失或短暂性脑缺血发作等； | | 13 | 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病病史，以下除外：在近2年之内不需系统治疗的白癜风、脱发、格雷夫氏病、银屑病或湿疹，无症状或仅需要稳定剂量的激素替代治疗的甲状腺功能减退以及仅需要稳定剂量的胰岛素替代治疗的I型糖尿病，或所患疾病在无外部触发因素的情况下不会复发； | | 14 | 梅毒螺旋体抗体或人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检查结果中任意一种或两种均呈阳性，或丙肝病毒抗体阳性且丙型肝炎病毒（HCV）RNA结果呈阳性，或活动 方案编号：GT1708F-CN-2001 版本号：V 1.0 机密 18 / 97 版本日期：20200323 性乙肝患者（乙肝表面抗原阳性且HBV DNA≥1000 IU/mL或HBV DNA≥500拷贝/ml）或其他活动性感染； | | 15 | 在过去的5年内，还患过其他恶性肿瘤，已经治愈的基底细胞皮肤癌、非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌除外； | | 16 | 首次给药之前4周或5个半衰期内（以较长者为准）使用过任何系统性抗肿瘤治疗，包括系统性化疗、放疗、免疫治疗、激素治疗、靶向治疗（小分子靶向药物为首次给药前2周内）、全身性免疫调节剂（包括但不限于干扰素、白介素2和肿瘤坏死因子）。在首次给药前2周内曾接受具有抗肿瘤作用的中草药或中成药； | | 17 | 首次给药前4周内接受过重大手术； | | 18 | 首次给药前4周内参加或正在参加其它干预性的药物或医疗器械临床试验者； | | 19 | 妊娠期或哺乳期女性； | | 20 | 研究者认为不适合参加临床试验的情况，如依从性差等。 |
|
|---|
4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
|---|
| 1 | 中文通用名:GT1708F片
英文通用名:GT1708F
商品名称:NA | 剂型:片剂
规格:20mg
用法用量:PK日，前10 h禁食，前1 h内禁水，后2 h内禁食。 非PK日，前后2h禁食。 剂量标准: 20mg ：20mg一片；40mg ：20mg两片；80mg ：80mg一片；120mg ：20mg两片+80mg一片；180mg ：20mg一片+80mg两片
用药时程:空腹口服、每日一次进行给药，后续可根据研究结果进行调整。 | | 2 | 中文通用名:GT1708F片
英文通用名:GT1708F
商品名称:NA | 剂型:片剂
规格:80mg
用法用量:PK日，前10 h禁食，前1 h内禁水，后2 h内禁食。 非PK日，前后2h禁食。 剂量标准: 20mg ：20mg一片；40mg ：20mg两片；80mg ：80mg一片；120mg ：20mg两片+80mg一片；180mg ：20mg一片+80mg两片
用药时程:空腹口服、每日一次进行给药，后续可根据研究结果进行调整。 |
|
|---|
| 对照药 | |
|---|
5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|
| 1 | 确定最大耐受剂量，安全性指标 | 签署知情同意书至评价疾病进展，不可耐受的AE或退出，以最先发生的事件为准。 | 安全性指标 | | 2 | 有效性评价指标 | 签署知情同意书至评价疾病进展，不可耐受的AE或退出，以最先发生的事件为准。 | 有效性指标 | | 3 | PK评价指标 | 签署知情同意书至评价疾病进展，不可耐受的AE或退出，以最先发生的事件为准。 | 有效性指标 |
|
|---|
