T601优势：T601是携带了前药氟胞嘧啶转化酶基因，敲除了胸苷激酶基因和核糖核苷酸还原酶基因的肿瘤选择性复制的重组痘苗病毒，是一种治疗晚期恶性实体肿瘤的新型溶瘤病毒产品. 开发T601作为治疗晚期恶性实体肿瘤的药物，旨在通过T601的双重作用机制，即选择性的在肿瘤细胞中复制并裂解肿瘤细胞的病毒溶瘤作用机制，和将5-氟胞嘧啶在肿瘤处转化为5-氟尿嘧啶的靶向化疗作用机制实现对肿瘤的靶向性杀伤作用。
临床试验详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20191807 |
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| 相关登记号 |
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| 药物名称 | 重组溶瘤痘苗病毒注射液T601 曾用名: |
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| 药物类型 | 生物制品 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 晚期恶性消化道实体肿瘤 |
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| 试验专业题目 | 评价T601单药及结合前药5-FC治疗晚期恶性实体瘤的安全性、耐受性及药代动力学特征的 Ⅰ/Ⅱa期临床试验-T601单药单次给药剂量递增阶段 |
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| 试验通俗题目 | T601单药及结合前药5-FC治疗晚期恶性实体瘤的 Ⅰ/Ⅱa期临床试验-T601单药单次给药剂量递增阶段 |
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| 试验方案编号 | T60101 | 方案最新版本号 | V1.1 |
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| 版本日期: | 2019-11-28 | 方案是否为联合用药 | 企业选择不公示 |
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三、临床试验信息
1、试验目的
主要目的：评价T601安全性和耐受性，探索MTD 次要目的：探索药代动力学特征；初步评价抗肿瘤疗效
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | I期 | 设计类型 | 单臂试验 |
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| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 年龄18 ~ 75（含）周岁，性别不限； | | 2 | 组织学或细胞学确认的，前期经过规范治疗后无标准治疗手段的晚期恶性实体肿瘤患者; | | 3 | ECOG体力评分0-1分； | | 4 | 预计生存时间3个月以上； | | 5 | 根据RECIST v1.1，至少有一个可评估的肿瘤病灶； | | 6 | 有足够的血液系统功能、肝功能及肾功能：a) ANC≥1.5×109/L，PLT≥80×109/L，Hb≥90 g/L；b) TBIL≤1.5×ULN，ALT≤3×ULN，AST≤3×ULN（肝转移或肝癌患者ALT≤5×ULN，AST≤5×ULN）；c) Cr≤1.5×ULN，且肌酐清除率＞50 mL/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）；d) APTT≤1.5×ULN，PT≤1.5×ULN，INR≤1.5×ULN； | | 7 | 有生育能力的合格患者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少12周内使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育龄期的女性患者在入选前7天内的血妊娠试验必须为阴性； | | 8 | 受试者须在试验前对本研究知情同意，并自愿签署书面的知情同意书。 |
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| 排除标准 | | 1 | 在首次使用研究药物前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，除外以下几项：亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内；口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰期内（以时间长的为准）；有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前2周内； | | 2 | 在首次使用研究药物前4周内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗； | | 3 | 在首次使用研究药物前4周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过严重外伤； | | 4 | 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE 5.0等级评价≤1级（脱发等研究者判断无安全风险的毒性除外）； | | 5 | 具有临床症状的脑转移、脊髓压迫、癌性脑膜炎，或有其他证据表明患者脑、脊髓转移灶尚未控制，经研究者判断不适合入组；临床症状怀疑脑或者软脑膜疾病者需CT/MRI检查予以排除； | | 6 | 未经控制的、需要系统性治疗的细菌、病毒、真菌感染； | | 7 | 有免疫缺陷病史，包括HIV抗体检测阳性； | | 8 | 活动性慢性乙型肝炎（HBV-DNA高于检测下限），丙型肝炎抗体阳性； | | 9 | 无法吞咽口服药物的患者； | | 10 | 有严重的心脑血管疾病史：a) 需要临床干预的室性心律失常；b) 6个月内有急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、脑卒中或其他III级及以上心血管事件；c) 美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II级或左室射血分数（LVEF）<50%；d) 标准治疗无法控制的高血压。 | | 11 | 存在需要系统治疗的皮肤疾病； | | 12 | 在首次使用研究药物前14天内及需要在研究期间长期使用糖皮质激素（强的松＞10 mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂的患者； 除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（例如预防造影剂过敏）； | | 13 | 既往在注射牛痘疫苗时出现严重的全身反应； | | 14 | 已知对5-FC过敏或不耐受5-FC治疗者； | | 15 | 已知有酒精或药物依赖； | | 16 | 精神障碍者或依从性差者； | | 17 | 妊娠期或哺乳期女性患者； | | 18 | 经研究者判断存在有其它严重的系统性疾病或实验室检查异常或其他原因而不适合参加本临床试验的患者。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:重组溶瘤痘苗病毒注射液T601
| 用法用量:注射液；规格：1.0E 8pfu/0.5mL/支；静脉注射；每周期一次；剂量：1.0E 7pfu；用药时程：直至发生疾病进展、不可耐受毒性、主动退出为止；第一组
| | 2 | 中文通用名:重组溶瘤痘苗病毒注射液T601
| 用法用量:注射液；规格：1.0E 8pfu/0.5mL/支；静脉注射；用药频次：每周期一次；剂量：3.0E 7pfu；用药时程：直至发生疾病进展、不可耐受毒性、主动退出；第二组
| | 3 | 中文通用名:重组溶瘤痘苗病毒注射液T601
| 用法用量:注射液；规格：1.0E 8pfu/0.5mL/支；静脉注射；用药频次：每周期一次；剂量：1.0E 8pfu；用药时程：直至发生疾病进展、不可耐受毒性、主动退出；第三组
| | 4 | 中文通用名:重组溶瘤痘苗病毒注射液T601
| 用法用量:注射液；规格：1.0E 8pfu/0.5mL/支；静脉注射；用药频次：每周期一次；剂量：3.0E 8pfu；用药时程：直至发生疾病进展、不可耐受毒性、主动退出；第四组
| | 5 | 中文通用名:重组溶瘤痘苗病毒注射液T601
| 用法用量:注射液；规格：1.0E 8pfu/0.5mL/支；静脉注射；用药频次：每周期一次；剂量：1.0E 9pfu；用药时程：直至发生疾病进展、不可耐受毒性、主动退出；第五组
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| 对照药 | |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 安全性评价：包括实验室检查、生命体征、体格检查、ECOG评分以及不良事件评价。对不良事件的发生频率和严重程度将根据NCI-CTCAE 5.0标准进行评定。 | 在D4和D21进行实验室检查 | 安全性指标 | | 2 | 药效学评价：评价T601治疗晚期恶性实体瘤患者的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）。 | 基线期、C1D21、每两周期末一次 | 有效性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | T601药代动力学 | C1D1、C1D4、C1D14、C1D21 | 有效性指标+安全性指标 | | 2 | 免疫学评价 | 基线期、C1D14、C1D21,C2后每周期D21 | 有效性指标+安全性指标 | | 3 | 病毒排出 | 基线期、C1D2、C1D7、C1D21 | 安全性指标 | | 4 | 免疫学评价 | 基线期、C1D14、C1D21、C2后每周期D21 | 有效性指标+安全性指标 | | 5 | 病毒排出 | 基线期、C1D2、C1D7、C1D21 | 安全性指标
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