Selumetinib胶囊的优势：
Selumetinib是一种激酶抑制剂，化学名称为5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-6[(2-羟基乙氧基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-3-硫酸氢盐。硫酸selumetinib是一种白色至黄色的单形态结晶粉末，溶解度与pH值有关，分子式为C17H17BrClFN4O7S，相对分子质量为555.76 g/mol
临床研究详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20220093 |
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| 相关登记号 |
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| 药物名称 | Selumetinib胶囊 曾用名: |
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| 药物类型 | 化学药物 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 存在症状、不能手术丛状神经纤维瘤的成人NF1 |
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| 试验专业题目 | 一项评估Selumetinib治疗存在症状、不能手术丛状神经纤维瘤的成人NF1受试者的有效性和安全性的平行、随机、双盲、安慰剂对照、两组设计、多中心、国际、III期研究（KOMET） |
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| 试验通俗题目 | Selumetinib治疗存在症状、不能手术丛状神经纤维瘤的成人1型神经纤维瘤研究 |
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| 试验方案编号 | D134BC00001 | 方案最新版本号 | 1.0 |
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| 版本日期: | 2021-04-01 | 方案是否为联合用药 | 否 |
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二、申请人信息
1、试验目的三、临床试验信息
主要目的：在试验组患症状性、不可手术PN的NF1受试者中，通过ICR（REiNS标准）评估ORR，证明试验药的有效性 关键次要目的：评估基线时PAIN-pNF慢性靶PN疼痛评分≥3的受试者的慢性靶PN疼痛强度相对基线的变化，比较试验药较安慰剂的作用 次要目的： 1评估试验组DoR、PFS、TTP、TTR证明试验药的有效性 2评估靶PN体积，基线PAIN-pNF慢性靶PN疼痛评分≥3的受试者的慢性靶PN疼痛缓解和慢性靶PN疼痛至缓解时间，疼痛用药、疼痛干扰、身体功能、HRQoL、健康状况相对基线的变化，证明试验药较安慰剂的作用 3评估身体机能、HRQoL、健康状况与基线的差异评价试验药的作用 4试验药PK 安全性目的：评估试验药单药与安慰剂相比治疗患症状性、不可手术PN的成人NF1受试者的安全性和耐受性 探索性目的： 1采用REiNS标准比较两组ORR及急性靶PN疼痛强度，比较试验药较安慰剂的作用 2在整个研究期间所有受试者中评估靶PN慢性疼痛和急性刺痛强度、疼痛干扰、疼痛用药与基线的差异，基线PAIN-pNF慢性靶PN疼痛评分≥3的受试者的慢性靶PN疼痛缓解情况评价试验药的作用
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | III期 | 设计类型 | 交叉设计 |
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| 随机化 | 随机化 | 盲法 | 双盲 | 试验范围 | 国际多中心试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 筛选时受试者的年龄须≥18岁。 | | 2 | 所有受试者必须诊断为NF1伴有症状且不可手术的PN，其中： (a) 受试者必须符合PN和至少一条其他NF1诊断标准（Tadini et al 2020） (i) 六个或六个以上咖啡牛奶斑（青春期前受试者存在>5 mm的牛奶咖啡斑或青春期后受试者存在>15 mm的牛奶咖啡斑） (ii) 双侧腋下或腹股沟出现雀斑 (iii) 两个或两个以上虹膜Lisch结节或两处或两处以上脉络膜异常 (iv) 视神经胶质瘤 (v) 一处独特的骨病变，如：蝶骨翼发育不良，胫骨前外侧弯曲（胫骨发育不良）或长骨假关节 (vi) NF1杂合致病变异体 (vii) 符合上述标准的患有NF1的父母 (b) PN定义为沿着神经纵长生长并可能涉及多个神经束和分支的神经纤维瘤。脊柱PN涉及两个或更多神经平面，平面之间相连或沿着神经横向延伸。在出现一致的临床和影像学结果时，无需经组织学确认PN，但如果在临床上疑似出现PN恶性转化，则应考虑采用上述措施。 (c) 不可手术定义为由于包裹或靠近重要结构、以及PN具有侵袭性或高血管分布，导致通过手术完全切除PN时具有重大发病风险（包括显著出血或神经和/或周围重要结构损伤）；或研究者评估为全身麻醉具有不可接受的风险。 (d) 存在相关症状的定义为由PN引起的具有临床意义的症状，根据研究者的判断，症状可能包括但不限于疼痛、运动功能障碍和外貌缺陷。 | | 3 | 受试者必须填写疼痛日记（PAIN-pNF），并在筛选期间7天中至少4天记录慢性靶PN疼痛评分，持续至少2周。受试者在基线时必须具有稳定的慢性PN疼痛治疗用药，定义为计划在研究入组时或研究入组前28天内处方慢性PN疼痛治疗药物未发生具有临床显著意义的变化。 | | 4 | 东部肿瘤协作组体能状态评分为0或1，基线或首次给药前2周内无恶化。由于发生继发于PN的瘫痪而需要使用轮椅的受试者在其使用轮椅时应被视为可走动。同样，出于研究目的，需要机械支持（例如需要气管造口术或持续气道正压通气的气道PN）而具有有限活动能力的受试者也将被视为可走动。 | | 5 | 受试者必须至少有一个可测量的PN，可测量的定义为在一个维度测量的PN至少为3 cm，可在至少3个成像切片上观察到，并且具有相当清晰明确的轮廓。对于曾接受PN切除手术的受试者，如果其PN无法完全被切除并且可测量，则符合条件。靶PN定义为具有临床意义的PN（其通过体积MRI分析法可测量）。 | | 6 | 器官和骨髓功能良好，筛选评估前28天内未输血（红细胞/其他血液制品），筛选评估前7天内未使用生长因子： 血红蛋白≥9.0 g/dL。 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L。 血小板计数≥100×109/L。 总胆红素≤1.5×ULN，或在存在Gilbert综合征（非结合高胆红素血症）的情况下≤3×ULN。 丙氨酸氨基转移酶和ALT≤2.5×ULN。 采用Cockcroft-Gault公式确定（根据实际体重）的肌酐清除率计算值≥60 mL/min。 男性： CrCL= 体重（kg）×（140-年龄） （mL/min） 72×血清肌酐（mg/dL） 女性： CrCL = 体重（kg）×（140-年龄）× 0.85 （mL/min） 72×血清肌酐（mg/dL） | | 7 | 所有受试者必须能够吞咽整粒胶囊。 | | 8 | 男性或女性 | | 9 | 有生育能力的女性妊娠试验（血清）结果为阴性。 | | 10 | 女性受试者必须处于绝经后1年、经手术绝育或使用高效避孕措施（高效避孕措施定义为坚持并正确使用时年失败率<1%的避孕措施）。有生育能力的女性必须同意使用一种高效避孕措施。受试者应在进入研究前应已稳定使用其选择的避孕方法至少3个月，并在整个研究期间继续使用，直至末次给药后至少1周（高效避孕措施的完整列表参见附录F）。有生育能力女性的未绝育男性伴侣必须在整个研究期间使用含杀精剂的男用避孕套（在未批准使用杀精剂的国家仅使用避孕套），直至女性受试者接受末次研究药物后至少1周。不可采取定期禁欲、安全期避孕和体外射精避孕方法。完全禁欲是可接受的方法，前提是这是受试者的惯常生活方式 。 | | 11 | 未绝育的男性受试者（包括通过除双侧睾丸切除术（如，输精管切除术）以外的其他方法进行绝育的男性）若有意与具有生育能力的女性伴侣发生性行为，则从筛选期至整个研究持续时间以及药物清洗期（研究治疗末次给药后的1周），必须使用一种可接受的避孕方法，如男性避孕套加杀精剂（杀精剂未获批使用的国家仅使用避孕套）（参见附录F），以防止其伴侣妊娠。不可采取定期禁欲、安全期避孕和体外射精避孕方法。接受输精管切除术（即绝育）的男性被视为可生育，在临床研究期间仍应按上文所述使用含杀精剂的男性避孕套。即使女性伴侣怀孕，男性受试者在临床研究期间仍应按上文所述使用含杀精剂的避孕套（获批）。男性受试者在上述同一时间段内不得捐精或储存精子。男性受试者的女性伴侣（具有生育能力）在此期间必须采取高效避孕措施。 | | 12 | 如附录A所述，有能力签署知情同意书，包括遵守ICF和本方案所列出的要求和限制。 | | 13 | 在采集支持基因组学整合计划的可选遗传研究样本前，签署书面可选遗传研究信息知情同意书并注明日期。 |
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| 排除标准 | | 1 | 根据研究者判断，有任何疾病的证据（如重度或未受控制的全身性疾病，包括未控制的高血压、肾移植、活动性出血疾病和已知的中度或重度肝损害），研究者认为这些疾病不利于受试者参与研究或可能影响方案的遵循。 | | 2 | 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽制剂产品或既往进行过会妨碍selumetinib充分吸收、分布、代谢或排泄的重大肠切除术。 | | 3 | 确诊或疑似恶性胶质瘤或MPNST的受试者。允许不需要化疗或放疗的视神经胶质瘤受试者入组。 | | 4 | 恶性肿瘤病史，但以下情况除外：经根治的且研究治疗首次给药前≥5年无已知活动性疾病且潜在复发风险较低的恶性肿瘤。例外情况包括皮肤基底细胞癌和已接受潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌。 | | 5 | 既往NF1-PN治疗引起的持续毒性（CTCAE≥2级），不包括脱发或发色变浅等毛发变化。向阿斯利康医学监查员咨询后，可能会纳入具有预计不会因研究治疗而加重的不可逆毒性（如听力损失）的受试者。 | | 6 | 筛选时已知有活动性肝炎感染、丙型肝炎抗体、乙型肝炎病毒表面抗原或乙型肝炎病毒核心抗体阳性。研究合格性评估无需进行此项检查。 | | 7 | 已知HIV检测呈阳性。具有充足CD4计数且无需抗逆转录病毒药物的HIV受试者可以入选。研究合格性评估无需进行此项检查。 | | 8 | 经研究者判定出现以下1项或多项情况： 平均静息QTcF间期＞470 ms（根据筛选期三次连续ECG检查结果）。 与其他药物服用相关的QT间期延长史，并且需要停用该药物。 先天性长QT综合征、长QT综合征家族史，或存在40岁以下的一级亲属发生原因不明的猝死。 | | 9 | 尽管接受了治疗，但仍存在症状或未受控制的房颤，或无症状持续性室性心动过速。与阿斯利康医学监查员讨论后，可允许通过药物控制房颤的受试者参与研究。 | | 10 | 患有具有临床意义的心血管疾病的受试者，定义如下： (a) 已知患有遗传性冠状血管病变 (b) 开始治疗前6个月内发生急性冠脉综合征 (c) 尽管进行药物治疗，但仍发生未受控制的心绞痛 - 加拿大心血管学会II-IV级（附录I） (d) 症状心脏衰竭（纽约心脏病学会II-IV级） (e) 既往或当前患有心肌病 (f) 重度心脏瓣膜病 (g) 基于ECHO或心脏MRI测量结果，基线LVEF低于LLN或<55% (h) 未受控制的高血压（筛选期：在接受最佳治疗的情况下，BP≥140/90）。 | | 11 | 具有以下眼科检查结果/病症的受试者： (a) 当前或既往具有RPED/CSR或RVO的病史 (b) 眼内压>21 mmHg（或按年龄校正的ULN）或未受控制的青光眼（不考虑IOP）。与阿斯利康医学监查员讨论后，已知患有青光眼但具有无意义视力（光感微弱或无光感）的IOP升高以及未发生青光眼相关疼痛的受试者可能符合条件。 (c) 应与阿斯利康医学监查员讨论关于眼科检查时发现任何其他重大异常的受试者的潜在合格性 (d) 出于研究目的，继发于长期存在的视神经胶质瘤的眼科检查异常（如视力丧失、视神经苍白或斜视）或继发于长期存在的眶颞PN的眼科检查异常（如视力丧失、斜视）均不会被视为显著异常。 | | 12 | 无法进行MRI检查和/或有MRI检查禁忌症。存在可能干扰靶PN的体积MRI分析的假体或矫形或牙套。 | | 13 | 既往暴露于MEK抑制剂。 | | 14 | 在研究干预首次给药前4周内或相应的全身性PN靶向治疗的5个半衰期内（以时间较长者为准），接受了全身性PN靶向治疗末次给药（包括化疗、免疫治疗、靶向治疗、生物治疗或单克隆抗体）。 | | 15 | 在研究干预开始前6周内接受过放疗或任何针对靶或非靶PN病灶的任何既往放疗。 | | 16 | 在研究治疗首次给药前4周内行大手术（不包括建立血管通路）或发生重大外伤性损伤，或者预期研究期间需要行大手术。 | | 17 | 接受草药保健品或接受已知为CYP2C19和CYP3A4酶的强效或中效抑制剂或诱导剂的药物或氟康唑，除非可在研究干预首次给药前至少14天或5个半衰期（以时间较长者为准）安全停用此类药物（请见附录J）。 | | 18 | 必须在开始研究干预前至少7天停用任何含维生素E的复合维生素。 | | 19 | 本研究中的既往治疗。 | | 20 | 参与另一项临床研究，在本研究干预首次给药前4周或另一项临床研究药物或者研究用医疗器械的5个半衰期内（以时间较长者为准）接受过相应的另一临床研究药物或者相应医疗器械。或同时入组另一项临床研究，除非该研究是一项观察性（非干预性）临床研究，或处于一项干预性研究的随访期。 | | 21 | 已知对selumetinib或本品的任何辅料过敏的患者。 | | 22 | 参与本研究设计和/或实施的人员（适用于阿斯利康的工作人员和/或研究中心工作人员）。 | | 23 | 经研究者判定不太可能遵从研究步骤、限制及要求的受试者不得参与本研究。这包括研究者判断受试者不能充分理解或始终如一地完成电子PRO问卷。 | | 24 | 目前处于妊娠期（经妊娠试验阳性证实）或哺乳期（整个研究期间必须停止哺乳，直至研究干预末次给药后至少1周）。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:AZD6244
英文通用名:Selumetinib capsule
商品名称:无 | 剂型:胶囊
规格:25mg
用法用量:25 mg/m2 bid-参见方案BSA剂量表
用药时程:自随机开始至达到方案规定的中止研究治疗标准 | | 2 | 中文通用名:AZD6244
英文通用名:Selumetinib capsule
商品名称:无 | 剂型:胶囊
规格:10mg
用法用量:25 mg/m2 bid-参见方案BSA剂量表
用药时程:自随机开始至达到方案规定的中止研究治疗标准 |
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| 对照药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:安慰剂
英文通用名:Selumetinib placebo
商品名称:无 | 剂型:胶囊
规格:25mg
用法用量:25 mg/m2 bid-参见方案BSA剂量表
用药时程:自随机开始至达到方案规定的交叉标准 | | 2 | 中文通用名:安慰剂
英文通用名:Selumetinib placebo
商品名称:无 | 剂型:胶囊
规格:10mg
用法用量:25 mg/m2 bid-参见方案BSA剂量表
用药时程:自随机开始至达到方案规定的交叉标准 |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 客观缓解率 | 随机化至最后一名受试者给药后约24个月 | 有效性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 基线时PAIN-pNF慢性靶PN疼痛评分≥3的受试者的慢性靶PN疼痛强度相对基线变化 | 随机化至最后一名受试者给药后约24个月 | 有效性指标 | | 2 | 缓解持续时间 | 随机化至最后一名受试者给药后约24个月 | 有效性指标 | | 3 | 无进展生存期 | 随机化至最后一名受试者给药后约24个月 | 有效性指标 | | 4 | 至进展时间 | 随机化至最后一名受试者给药后约24个月 | 有效性指标 | | 5 | 达到缓解的时间 | 随机化至最后一名受试者给药后约24个月 | 有效性指标 | | 6 | 比较治疗组相对于安慰剂组，患有症状性、不可手术PN的NF1患者的靶PN体积相对基线的变化百分比 | 随机化至最后一名受试者给药后约24个月 | 有效性指标 | | 7 | 比较治疗组相对于安慰剂组，基线PAIN-pNF慢性靶PN疼痛评分≥3的受试者的慢性靶PN疼痛缓解反应率和慢性靶PN疼痛缓解时间 | 随机化至最后一名受试者给药后约24个月 | 有效性指标 | | 8 | 比较治疗组相对于安慰剂组，疼痛治疗用药相对基线变化 | 随机化至最后一名受试者给药后约24个月 | 有效性指标 | | 9 | 比较治疗组相对于安慰剂组，疼痛干扰相对基线变化 | 随机化至最后一名受试者给药后约24个月 | 有效性指标 | | 10 | 比较治疗组相对于安慰剂组，身体功能相对基线变化 | 随机化至最后一名受试者给药后约24个月 | 有效性指标 | | 11 | 比较治疗组相对于安慰剂组，HRQoL相对基线变化 | 随机化至最后一名受试者给药后约24个月 | 有效性指标 | | 12 | 比较治疗组相对于安慰剂组，健康状况相对基线变化 | 随机化至最后一名受试者给药后约24个月 | 有效性指标 | | 13 | 治疗组身体功能与基线的差异 | 随机化至最后一名受试者给药后约24个月 | 有效性指标 | | 14 | 治疗组健康相关生活质量与基线的差异 | 随机化至最后一名受试者给药后约24个月 | 有效性指标 | | 15 | 治疗组健康状况与基线的差异 | 随机化至最后一名受试者给药后约24个月 | 有效性指标 | | 16 | selumetinib的PK | 随机化至最后一名受试者给药后约24个月 | 有效性指标+安全性指标 | | 17 | 评估selumetinib单药治疗和与安慰剂相比治疗患有症状性、不可手术PN的NF1成人受试者的安全性和耐受性。 | 随机化至最后一名受试者给药后约24个月 | 安全性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
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| 1 | 中山大学肿瘤防治中心 | 陈忠平 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 2 | 首都医科大学附属北京天坛医院 | 刘丕楠 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 3 | 中国医科大学附属第一医院 | 高兴华 | 中国 | 辽宁省 | 沈阳市 |
| 4 | 北京协和医院 | 朱以诚 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 5 | Royal North Shore Hospital | Yemima Berman | 澳大利亚 | St Leonards | St Leonards |
| 6 | Toronto General Hospital | Carolina Barnett-Tapia | 加拿大 | Toronto | Toronto |
| 7 | Hopital Henri Mondor | Pierre Wolkenstein | 法国 | Val-De-Marne | Creteil |
| 8 | Universitatklinikum Tubingen | Martin Schuhmann | 德国 | Tubingen | Tubingen |
| 9 | The Christie Hospital NHS Foundation Trust | Alexander Lee | 英国 | Manchester | Manchester |
| 10 | Università degli Studi della Campania Luigi Vanvitelli | Silverio Perrotta | 意大利 | NAPOLI | NAPOLI |
| 11 | Keio University Hospital | Robert Nakayama | 日本 | Tokyo | Shinjuku-ku |
| 12 | Szpital Uniwersytecki nr 1, Dr A. Jurasza w Bydgoszczy | Mariusz Wysocki | 波兰 | Bydgoszcz | Bydgoszcz |
| 13 | National Medical Research Oncology Center n.a. Blokhin | Beniamin Bokhyan | 俄罗斯 | Moscow | Moscow |
| 14 | Hospital Universitario 12 de Octubre | Juan Manuel Sepulveda Sanchez | 西班牙 | Comunidad de Madrid | Madrid |
| 15 | Hospital de Clinicas de Porto Alegre | Rodrigo Pereira | 巴西 | Porto Alegre | Porto Alegre |
| 16 | National Institutes of Health | Geraldine O'Sullivan-Coyne | 美国 | Maryland | Bethesda |
2、各参加机构信息
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
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| 1 | 中山大学肿瘤防治中心伦理委员会 | 同意 | 2021-11-24 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 22 ； 国际: 146 ； |
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| 已入组人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 16 ； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2022-03-22； 国际：2021-11-19； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； 国际：2021-12-20； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； 国际：登记人暂未填写该信息； |
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