达拉非尼胶囊的优势：
达拉非尼联合曲美替尼中国肺癌注册研究和全球CDRB436E2201系列研究表明，无论作为一线治疗还是后线治疗，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变NSCLC患者均具有良好的疗效，对比单靶、化疗和免疫治疗，达拉非尼联合曲美替尼显示出疗效优势。
临床研究详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20212658 |
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| 相关登记号 |
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| 药物名称 | 达拉非尼胶囊 |
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| 药物类型 | 化学药物 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 达拉非尼联合曲美替尼适用于治疗既往接受过VEGFR靶向治疗（不超过2种）的局部晚期或转移性、放射性碘难治性BRAFV600E突变阳性的分化型甲状腺癌患者 |
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| 试验专业题目 | 达拉非尼与曲美替尼联合治疗在既往接受过治疗的局部晚期或转移性，放射性碘难治性BRAF V600E突变阳性分化型甲状腺癌中的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照III期研究 |
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| 试验通俗题目 | 达拉非尼与曲美替尼在经治性甲状腺癌中的III期研究 |
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| 试验方案编号 | CDRB436J12301 | 方案最新版本号 | V01 |
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| 版本日期: | 2021-11-08 | 方案是否为联合用药 | 是 |
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二、申请人信息
1、试验目的三、临床试验信息
研究目的是在既往接受1或2种VEGFR靶向治疗后出现进展的放射性碘治疗（RAI-r）难治性局部晚期或转移性BRAF V600E突变阳性DTC成人患者中评价达拉非尼联合曲美替尼治疗的疗效和安全性。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | III期 | 设计类型 | 交叉设计 |
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| 随机化 | 随机化 | 盲法 | 双盲 | 试验范围 | 国际多中心试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 开始任何方案特定预筛选和筛选程序之前必须先获取患者签署的知情同意书 | | 2 | 签署知情同意书时年龄 ≥ 18岁的男性或女性 | | 3 | 患有经组织学或细胞学确诊的晚期/转移性分化型甲状腺癌 | | 4 | 患有符合以下任何标准的放射性碘难治性疾病： a. 放射性碘的终生总剂量 > 600 mCi。 b. 根据放射性碘扫描记录，所有病灶或从未切除或接受过外照射放疗的主要病灶中均未显示放射性碘摄取或显示摄取不足（摄取不足必须由内分泌科医师或核医学医师确认）。 c. 放射性碘治疗12个月内疾病进展（经影像学确认）。 d. FDG-PET扫描显示FDG高摄取（FDG-avid）病灶（SUVmax ≥ 3）。 | | 5 | 诺华指定的中心实验室检查结果示BRAF V600E突变阳性的肿瘤 | | 6 | 既往接受过至少1种（但不超过2种）VEGFR靶向治疗后出现疾病进展 | | 7 | 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分 ≤ 2 | | 8 | 至少有一个符合RECIST v1.1定义的可测量病灶 | | 9 | 能够吞咽并保留口服药物，不得有任何可能改变吸收的具有临床意义的胃肠道异常，如吸收不良综合征或胃或肠大部切除 | | 10 | 有生育可能的女性在研究治疗首次给药前14天内血清妊娠试验结果必须为阴性，并同意在给药期间以及在曲美替尼/安慰剂单药治疗或达拉非尼/安慰剂联合曲美替尼/安慰剂治疗终止后（末次给药后）16周期间，或在达拉非尼/安慰剂治疗终止后（末次给药后）2周期间（以较长者为准）使用有效的避孕方法 | | 11 | 患者在筛选访视时必须具有充分的基线器官功能，包括以下实验室检查值： 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥ 1.5 × 10^9/L，无生长因子支持 ； 血小板 ≥ 100 × 10^9/L； 国际标准化比值（INR）和PTT ≤ 1.5 × ULN（正常值上限）； 血红蛋白（Hgb）≥ 9 g/dL； 肌酐清除率计算值（使用Cockcroft-Gault公式）≥ 50 mL/min； 总胆红素（TBIL） ≤ 1.5 × ULN； 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 2.5 × ULN； 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5 × ULN； | | 12 | 愿意并能够遵守计划的方案访视、治疗计划和实验室检查 |
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| 排除标准 | | 1 | 患有未分化型甲状腺癌或髓样甲状腺癌 | | 2 | 既往接受过BRAF抑制剂和/或MEK抑制剂治疗 | | 3 | 伴随RET融合阳性甲状腺癌 | | 4 | 在随机化前2周内接受过任何类型的小分子激酶抑制剂（包括试验用激酶抑制剂） | | 5 | 在随机化前4周内接受过任何类型的抗肿瘤抗体（包括试验用抗体）或全身性化疗 | | 6 | 在随机化前2周内接受过针对骨转移的放射治疗或4周内接受过任何其他放射治疗 | | 7 | 研究治疗开始前 ≤ 2周内接受过大型手术（包括放射手术）或出现重大创伤性损伤。小型手术应在研究治疗开始前7天内完成。 | | 8 | 开始研究治疗前 < 3年内有其他恶性肿瘤病史。 例外情况：有完全切除皮肤癌史的患者或有惰性的第二恶性肿瘤的患者有资格参加研究。 | | 9 | 如果患者的脑转移符合以下条件，则需排除： 有症状，或接受过治疗（手术、放射治疗），但在局部治疗后3周未达到临床和影像学稳定（通过对比增强磁共振成像 [MRI] 或计算机断层扫描 [CT] 进行评估） | | 10 | 有既往抗癌治疗引起的2级或以上未缓解毒性，脱发除外（使用美国国家癌症研究所-不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）4.03版） | | 11 | 既往有或当前有间质性肺病或非感染性肺炎 | | 12 | 有视网膜静脉闭塞（RVO）或中心性浆液性视网膜病变既往史或当前有RVO或中心性浆液性视网膜病变的证据/风险，包括： a.存在RVO或中心性浆液性视网膜病变的诱发因素（例如，未受控制的青光眼或高眼压、未受控制的高血压、未受控制的糖尿病或有高黏血症或高凝状态综合征的病史）；或 b.眼科检查时发现的被视为RVO或中心性浆液性视网膜病变危险因子的可见视网膜病变，例如：新发视神经乳头凹陷的证据；自动视野检查发现的新发视野缺损的证据；眼压测量的眼内压 > 21 mmHg。 | | 13 | 已知有人免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性病史的患者 | | 14 | 已知存在乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染（允许存在慢性或已清除的HBV和HCV感染） | | 15 | 针对当地实验室确诊COVID-19的患者，如果研究者对其进行的风险-获益评估结果为不利，则排除该患者。 注：患者入组决定必须由医学监查员确认 | | 16 | 心脏或心脏复极化异常，包括以下任何一项： a.有既往史或当前诊断为提示参与研究的患者存在重大安全性风险的心脏疾病，例如不受控制或重大心脏疾病，包括以下任何一种情况：近期（过去6个月内）发生过心肌梗死；不稳定型心绞痛（过去6个月内）；未受控制的充血性心力衰竭；具有临床意义（有症状）的心律失常（例如，持续性室性心动过速和未使用起搏器的具有临床意义的二度或三度房室阻滞） b.超声心动图（ECHO）或多门控采集（MUGA）扫描评估的左心室射血分数（LVEF）< 机构正常值下限（LLN） | | 17 | 目前使用方案第6.2.2节所述的禁用药物 | | 18 | 任何严重或不稳定的既存医学疾病（上述恶性肿瘤除外）、精神疾病或研究者认为可能干扰患者安全、获得知情同意或依从研究程序的其他疾病 | | 19 | 有性生活的男性（包括接受过输精管切除术的男性）在性交时必须使用避孕套，在此期间不应生育。患者在末次治疗后必须使用避孕套的时间如下： 达拉非尼联合曲美替尼治疗终止后16周 | | 20 | 妊娠或哺乳期女性。哺乳期女性患者必须在研究治疗首次给药前停止哺乳，并在整个治疗期间和研究治疗末次给药后4个月内避免哺乳 | | 21 | 有生育可能的女性以及生理上能够怀孕的女性必须使用高效避孕方法 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:达拉非尼胶囊
英文通用名:Dabrafenib
商品名称:TAFINLAR | 剂型:胶囊
规格:50mg
用法用量:150 mg达拉非尼口服给药（每日两次）
用药时程:NA | | 2 | 中文通用名:达拉非尼胶囊
英文通用名:Dabrafenib
商品名称:TAFINLAR | 剂型:胶囊
规格:75mg
用法用量:150 mg达拉非尼口服给药（每日两次）
用药时程:NA | | 3 | 中文通用名:曲美替尼片
英文通用名:trametinib
商品名称:Mekinist | 剂型:片剂
规格:0.5mg
用法用量:2 mg曲美替尼口服给药（每日一次）
用药时程:NA | | 4 | 中文通用名:曲美替尼片
英文通用名:trametinib
商品名称:Mekinist | 剂型:片剂
规格:2mg
用法用量:2 mg曲美替尼口服给药（每日一次）
用药时程:NA | | 5 | 中文通用名:达拉非尼胶囊
英文通用名:Dabrafenib
商品名称:TAFINLAR | 剂型:胶囊
规格:50mg/75mg
用法用量:150mg口服给药（每日两次）
用药时程:直至出现研究者确定并经BIRC确认的符合RECIST1.1定义的疾病进展或研究者确定患者不再有临床获益、死亡、出现不可接受的毒性、妊娠、撤回知情同意书、失访或申办方提前终止研究。 允许安慰剂组患者在出现BIRC根据RECIST1.1确认的疾病进展后接受达拉非尼+曲美替尼开放标签治疗。 | | 6 | 中文通用名:曲美替尼片
英文通用名:trametinib
商品名称:Mekinist | 剂型:片剂
规格:0.5mg/2mg
用法用量:2mg口服给药（每日一次）
用药时程:直至出现研究者确定并经BIRC确认的符合RECIST1.1定义的疾病进展或研究者确定患者不再有临床获益、死亡、出现不可接受的毒性、妊娠、撤回知情同意书、失访或申办方提前终止研究。允许安慰剂组患者在出现BIRC根据RECIST1.1确认的疾病进展后接受达拉非尼+曲美替尼开放标签治疗。 |
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| 对照药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:达拉非尼安慰剂
英文通用名:NA
商品名称:NA | 剂型:胶囊
规格:0mg
用法用量:150 mg达拉非尼安慰剂口服给药（每日两次）
用药时程:NA | | 2 | 中文通用名:曲美替尼安慰剂
英文通用名:NA
商品名称:NA | 剂型:片剂
规格:0 mg
用法用量:2 mg曲美替尼安慰剂口服给药（每日一次）
用药时程:NA |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | PFS: 由BIRC根据RECIST v1.1评估的无进展生存期，定义为从随机化至疾病进展或全因死亡（以先发生者为准）的时间 | 筛选期；每8周一次至第56周，之后每12周一次，直至确定出现疾病进展 | 有效性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | ORR: 最佳总缓解，定义为BIRC根据RECIST 1.1确认最佳总缓解（BOR）为完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者比例 | 筛选期；每8周一次至第56周，之后每12周一次，直至确定出现疾病进展 | 有效性指标 | | 2 | OS: 总生存期，定义为从随机化至全因死亡的时间 | 生存期随访期，每12周一次，直至死亡 | 有效性指标 | | 3 | BIRC根据RECIST v1.1标准评估的DoR | 筛选期；每8周一次至第56周，之后每12周一次，直至确定出现疾病进展 | 有效性指标 | | 4 | AE和SAE的发生率和严重程度，包括实验室检查值、ECOG PS（体能状态）和生命体征的变化 | 每次访视 | 安全性指标 | | 5 | 在病例报告表AE页中报告的从研究治疗开始至研究治疗末次给药后30天内发生的治疗期间浆液性视网膜病分组事件的发生率 | 在筛选时、第4周、第8周、第12周、第20周、第20周后每12周，以及在有临床表现时 | 安全性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
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| 1 | 天津市人民医院 | 高明 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 2 | 天津市肿瘤医院 | 郑向前 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 3 | 湖南省肿瘤医院 | 石峰 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 4 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 黄韬 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 5 | 四川大学华西医院 | 黄蕤 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 6 | 天津医科大学总医院 | 谭建 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 7 | 辽宁省肿瘤医院 | 李振东 | 中国 | 辽宁省 | 沈阳市 |
| 8 | 西安交通大学第一附属医院 | 张少强 | 中国 | 陕西省 | 西安市 |
| 9 | 北京肿瘤医院 | 张彬 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 10 | 昆明医科大学第一附属医院 | 程若川 | 中国 | 云南省 | 昆明市 |
| 11 | 浙江省人民医院 | 葛明华 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 12 | 吉林大学中日联谊医院 | 温强 | 中国 | 吉林省 | 长春市 |
| 13 | 徐州医科大学附属医院 | 李志勇 | 中国 | 江苏省 | 徐州市 |
| 14 | 南京市第一医院 | 王峰 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 15 | 上海市第六人民医院 | 陈立波 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 16 | 中国人民解放军空军军医大学第一附属医院 | 王廷 | 中国 | 陕西省 | 西安市 |
| 17 | 中国医学科学院北京协和医院 | 林岩松 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 18 | 复旦大学附属肿瘤医院 | 嵇庆海 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 19 | 江苏省肿瘤医院 | 张园 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 20 | 中山大学附属肿瘤医院 | 杨安奎 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 21 | 福建省肿瘤医院 | 刘辉 | 中国 | 福建省 | 福州市 |
| 22 | 河南省肿瘤医院 | 秦建武 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 23 | Hospital Kuala Lumpur | Ibtisam Muhamad Nor | Malaysia | Wilayah Persekutua | Kuala Lumpur |
| 24 | Hospital Pulau Pinang | Swee Hsia Choong | Malaysia | Pulau Pinang | Penang |
| 25 | Pantai Hospital Kuala Lumpur | John Low Seng Hooi | Malaysia | Kuala Lumpur | kuala lumpur |
| 26 | Seoul St Marys Hospital | Jin-Hyoung Kang | Korea | Seocho-gu | Seoul |
2、各参加机构信息
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
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| 1 | 天津市人民医院医学伦理委员会 | 同意 | 2021-09-09 |
| 2 | 天津市人民医院医学伦理委员会 | 同意 | 2021-09-09 |
| 3 | 天津市人民医院医学伦理委员会 | 同意 | 2022-02-23 |
| 4 | 天津市人民医院医学伦理委员会 | 同意 | 2022-03-29 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 36 ； 国际: 150 ； |
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| 已入组人数 | 国内: 5 ； 国际: 14 ； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2021-11-15； 国际：2021-11-15； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：2021-12-10； 国际：2021-12-10； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； 国际：登记人暂未填写该信息； |
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