一项Tucatinib联合曲妥珠单抗和mFOLFOX6对比标准治疗作为HER2+转移性结直肠癌一线治疗的研究

一项Tucatinib联合曲妥珠单抗和mFOLFOX6对比标准治疗作为HER2+转移性结直肠癌一线治疗的研究(图1)

Tucatinib优势：广泛应用于转移性结直肠癌受试者一线治疗

临床试验详情：

一、题目和背景信息

登记号	CTR20230081
相关登记号
药物名称	Tucatinib片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	结直肠癌
试验专业题目	一项Tucatinib联合曲妥珠单抗和mFOLFOX6对比mFOLFOX6联合或不联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗作为HER2+转移性结直肠癌受试者一线治疗的开放性、随机、III期研究
试验通俗题目	一项Tucatinib联合曲妥珠单抗和mFOLFOX6对比标准治疗作为HER2+转移性结直肠癌一线治疗的研究
试验方案编号	SGNTUC-029 (MOUNTAINEER-03)	方案最新版本号	02
版本日期:	2022-01-31	方案是否为联合用药	否

三、临床试验信息

1、试验目的

评估Tucatinib联合曲妥珠单抗和mFOLFOX6对比mFOLFOX6联合或不联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗作为HER2阳性（HER2+）转移性结直肠癌（mCRC）成人患者一线治疗（1L）的有效性和安全性

2、试验设计

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

3、受试者信息

年龄

18岁(最小年龄)至无上限 (最大年龄)

性别

男+女

健康受试者

无

入选标准

1	有组织学和/或细胞学证实的转移性和/或不可切除结肠或直肠腺癌
2	受试者必须愿意并能够向申办方指定的中心实验室提供在治疗开始前获取的、最新可用的福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤组织块（或新鲜切片，详见实验室手册），以便进行生物标志物分析。如果存档组织不可用，则需要在第1周期第1天前35天内新获得肿瘤病灶的基线活检标本。
3	在申办方指定的中心实验室通过基于组织的检测确定患有HER2+疾病。
4	经当地或中心实验室检测确定为RAS WT状态。
5	知情同意时年龄≥18岁。
6	研究者根据RECIST v1.1评估有影像学可测量病灶，至少有一个疾病部位可测量且既往未接受过放疗；或者，如果受试者的靶病灶既往接受过放疗，则必须有放疗后疾病进展的证据。
7	美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）为0或1。
8	研究者认为预期寿命≥3个月。
9	具有方案规定的足够的血液学、肝、肾、凝血和心脏功能。
10	对于有生育能力的女性受试者符合方案相关规定及采取相应的避孕方式。
11	对于有生育能力的男性受试者符合方案相关规定及采取相应的避孕方式。
12	在开始任何研究相关检查或程序之前，受试者必须提供经机构审查委员会/独立伦理委员会（IRB/IEC）批准的签署的知情同意书。
13	受试者必须愿意并能够遵守研究程序。
14	受试者必须愿意并能够遵守强制性止泻预防性治疗。
15	CNS入选标准-根据筛选时脑部增强磁共振成像，受试者可出现以下任何情况：a. 无脑转移瘤证据；b. 既往接受过治疗的无症状脑转移瘤

排除标准

1	既往在转移性情况下接受过任何CRC全身抗肿瘤治疗。
2	入组前14天内（或在SRS背景下7天内）接受过放疗。
3	既往接受过抗HER2治疗。
4	3级或更高级别的神经病变。
5	患有具有临床意义的心肺疾病。
6	入组前6个月内有严重出血事件史，除非出血源已得到明确治疗。
7	入组前12个月内有胃肠道（GI）穿孔病史。
8	筛选时有任何病因的持续≥2级腹泻。
9	入组前≤28天内接受过重大手术操作或严重创伤性损伤，或预计在研究过程中需要接受重大手术操作。
10	严重、未愈合的伤口、溃疡或骨折。
11	表面抗原表达显示乙型肝炎阳性或已知存在慢性肝病。
12	有活动性丙型肝炎感染（PCR阳性或在过去6个月内接受过丙型肝炎抗病毒治疗）。
13	已知人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性的受试者如果符合方案规定的标准，则被排除。
14	妊娠、哺乳或计划妊娠的受试者。
15	无法吞咽药片或任何可能妨碍药物充分口服吸收的重大胃肠道疾病。
16	使用过强效细胞色素p450（CYP）2C8且在该抑制剂的5个半衰期时间范围内，或在研究治疗首次给药前5天内使用过强效CYP2C8或CYP3A4诱导剂。
17	存在研究者认为可能影响安全性或研究程序依从性的任何其他医学、社会或心理社会因素。
18	研究治疗首次给药前3年内有其他恶性肿瘤病史，或既往诊断的恶性肿瘤有任何残留病灶的证据。
19	活动性CNS转移的受试者。
20	已知对任何研究治疗或其任何辅料或所要求的合并药物或鼠源性蛋白有超敏反应或过敏，但成功管理的奥沙利铂1级或2级输液相关反应（IRR）除外。
21	入组前30天内接种过活疫苗。
22	已知患有二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏症。

4、试验分组

试验药

序号	名称	用法
1	中文通用名:Tucatinib片英文通用名:Tucatinib tablets 商品名称:NA	剂型:片剂规格:50 mg；150 mg 用法用量:300 mg，口服（PO）给药，每日两次（BID）。用药时程:受试者可持续接受治疗，直至出现由BICR根据RECIST v1.1评估的疾病进展、不耐受的毒性、撤回知情同意或研究终止，以先发生者为准。
2	中文通用名:曲妥珠单抗注射液英文通用名:Trastuzumab injection 商品名称:赫赛汀	剂型:注射剂规格:440 mg 用法用量:每3周（Q3W）给药一次，仅在第1周期第1天静脉（IV）给予8 mg/kg负荷剂量，随后在第1周期第22天给予6 mg/kg IV，此后在每个后续6周（42天）周期的第1天和第22天给药。用药时程:受试者可持续接受治疗，直至出现由BICR根据RECIST v1.1评估的疾病进展、不耐受的毒性、撤回知情同意或研究终止，以先发生者为准。
3	中文通用名:奥沙利铂注射液英文通用名:Oxaliplatin injection 商品名称:NA	剂型:注射剂规格:100 mg 用法用量:作为mFOLFOX6方案的一部分，将每2周在每个6周（42天）周期的第1、15和29天给药一次：奥沙利铂85 mg/m2 IV。用药时程:受试者可持续接受治疗，直至出现由BICR根据RECIST v1.1评估的疾病进展、不耐受的毒性、撤回知情同意或研究终止，以先发生者为准。
4	中文通用名:注射用亚叶酸钙英文通用名:Calcium folinate for injection 商品名称:NA	剂型:注射剂规格:100 mg 用法用量:作为mFOLFOX6方案的一部分，将每2周在每个6周（42天）周期的第1、15和29天给药一次：亚叶酸400 mg/m2 IV（或左旋亚叶酸 200 mg/m2 IV；亚叶酸或左旋亚叶酸与奥沙利铂通过各自的IV输液管线同时给药）。用药时程:受试者可持续接受治疗，直至出现由BICR根据RECIST v1.1评估的疾病进展、不耐受的毒性、撤回知情同意或研究终止，以先发生者为准。
5	中文通用名:氟尿嘧啶注射液英文通用名:Fluorouracil injection 商品名称:NA	剂型:注射剂规格:1250 mg 用法用量:作为mFOLFOX6方案的一部分，将每2周在每个6周（42天）周期的第1、15和29天给药一次， 5-氟尿嘧啶：400 mg/m2（IV推注），然后5-氟尿嘧啶：2400 mg/m2（IV给药46-48小时）。用药时程:受试者可持续接受治疗，直至出现由BICR根据RECIST v1.1评估的疾病进展、不耐受的毒性、撤回知情同意或研究终止，以先发生者为准。
6	中文通用名:盐酸洛哌丁胺胶囊英文通用名:Loperamide hydrochloride capsule 商品名称:易蒙停	剂型:胶囊剂规格:2 mg 用法用量:前14天（第1-14天）以4 mg剂量每日三次给予洛哌丁胺，随后在第15-42天以4 mg剂量每日两次进行给药。哌丁胺首次给药必须与Tucatinib首次给药同时进行。在最初的42天之后，受试者可以根据需要以2至4 mg的剂量继续进行止泻预防性治疗，每日不超过16 mg。用药时程:最初的42天之后，受试者可以根据需要以2至4 mg的剂量继续进行止泻预防性治疗，每日不超过16 mg。

对照药

序号	名称	用法
1	中文通用名:贝伐珠单抗注射液英文通用名:Bevacizumab injection 商品名称:安维汀	剂型:注射剂规格:100 mg 用法用量:在每个6周（42天）周期内，将每2周（每个6周[42天]周期的第1、15和29天）IV给予贝伐珠单抗5 mg/kg。用药时程:如果符合受试者的最佳利益，可根据研究者的判断终止使用方案中的各个药物。
2	中文通用名:西妥昔单抗注射液英文通用名:Cetuximab injection 商品名称:爱必妥	剂型:注射剂规格:100 mg 用法用量:将在第1周期第1天以400 mg/m2 IV给药2小时，随后在每6周（42天）周期内每周以250 mg/m2 IV给药1小时。用药时程:如果符合受试者的最佳利益，可根据研究者的判断终止使用方案中的各个药物。
3	中文通用名:奥沙利铂注射液英文通用名:Oxaliplatin injection 商品名称:NA	剂型:注射剂规格:100 mg 用法用量:作为mFOLFOX6方案的一部分，将每2周在每个6周（42天）周期的第1、15和29天给药一次：奥沙利铂85 mg/m2 IV。用药时程:如果符合受试者的最佳利益，可根据研究者的判断终止使用方案中的各个药物。
4	中文通用名:注射用亚叶酸钙英文通用名:Calcium folinate for injection 商品名称:NA	剂型:注射剂规格:100 mg 用法用量:作为mFOLFOX6方案的一部分，将每2周在每个6周（42天）周期的第1、15和29天给药一次：亚叶酸400 mg/m2 IV（或左旋亚叶酸 200 mg/m2 IV；亚叶酸或左旋亚叶酸与奥沙利铂通过各自的IV输液管线同时给药）。用药时程:如果符合受试者的最佳利益，可根据研究者的判断终止使用方案中的各个药物。
5	中文通用名:氟尿嘧啶注射液英文通用名:Fluorouracil injection 商品名称:NA	剂型:注射剂规格:1250 mg 用法用量:作为mFOLFOX6方案的一部分，将每2周在每个6周（42天）周期的第1、15和29天给药一次， 5-氟尿嘧啶：400 mg/m2（IV推注），然后5-氟尿嘧啶：2400 mg/m2（IV给药46-48小时）。用药时程:如果符合受试者的最佳利益，可根据研究者的判断终止使用方案中的各个药物。

5、终点指标

主要终点指标及评价时间

序号	指标	评价时间	终点指标选择
1	无进展生存期（PFS）	约3年	有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号	指标	评价时间	终点指标选择
1	总生存期（OS）	约6年	有效性指标
2	经确认的客观缓解率（cORR）	约3年	有效性指标
3	研究者评估的PFS	约3年	有效性指标
4	研究者评估的cORR	约3年	有效性指标
5	缓解持续时间（DOR）	约3年	有效性指标
6	评估按治疗组的总体安全性特征	约1年	安全性指标

一项Tucatinib联合曲妥珠单抗和mFOLFOX6对比标准治疗作为HER2+转移性结直肠癌一线治疗的研究(图2)

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