Linerixibat片优势：
linerixibat显著改善了某些治疗组的瘙痒（胆汁淤积性瘙痒）。
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20212220 |
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| 药物名称 | Linerixibat片 曾用名: |
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| 药物类型 | 化学药物 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 适用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者的胆汁淤积瘙痒症 |
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| 试验专业题目 | 一项在原发性胆汁性胆管炎（PBC） 受试者中评价linerixibat 治疗胆汁淤积性瘙痒的疗效和安 全性的2 部分、随机、安慰剂对照、双盲、多中心、III 期 研究 |
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| 试验通俗题目 | 一项在PBC受试者中评价linerixibat治疗瘙痒的疗效和安全性的全球研究 |
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| 试验方案编号 | 212620 | 方案最新版本号 | 修正案01 |
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| 版本日期: | 2021-03-01 | 方案是否为联合用药 | 否 |
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1、试验目的三、临床试验信息
主要 考察24周内PBC伴胆汁淤积性瘙痒患者口服Linerixibat治疗相比安慰剂对瘙痒的影响（A部分） 次要 评价PBC伴胆汁淤积性瘙痒患者口服linerixibat相比安慰剂对瘙痒的早期影响（A部分） 表征口服linerixibat治疗相比安慰剂对健康相关QoL的影响（A部分） 评价PBC伴胆汁淤积性瘙痒患者24周口服linerixibat治疗相比安慰剂对瘙痒缓解率的影响（A部分） 考察整个治疗期间口服linerixibat相比安慰剂对患者总体印象量表-严重程度（PGI-S）和患者总体印象量表-变化（PGI-C）的治疗效果（A部分） 评价linerixibat治疗对PBC疾病活动和进展的标志物的影响（A部分） 安全性 评价口服linerixibat相比安慰剂的安全性（A部分和B部分）
2、试验设计
| 试验分类 | 其他 其他说明:安全性、有效性和药代动力学试验 | 试验分期 | III期 | 设计类型 | 平行分组 |
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| 随机化 | 随机化 | 盲法 | 双盲 | 试验范围 | 国际多中心试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 80岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 性别和年龄 签署知情同意书时，男性和女性受试者的年龄必须在18-80岁（含）之间。 注意：如果国家/研究中心对知情同意的年龄要求不同，则该国家/研究中心将要求更严格的限制（例如，更高的年龄）。 受试者类型和疾病特征 | | 2 | 根据历史记录，至少符合以下2项标准，证实受试者罹患PBC： ● 有记录的持续性ALP水平升高并超过ULN的病史，且首次发现时间应在筛选访视的6个月以前（注：筛选时不要求有持续性ALP升高，因为在开始UDCA治疗后，ALP可能降低）。 ● 有抗线粒体抗体（AMA）滴度阳性记录（免疫荧光测定滴度> 1:40，或者酶联免疫吸附测定法[ELISA]检测显示M2阳性）或者PBC特异性抗核抗体（抗核斑点型和/或核周边型阳性）阳性记录。 ● 肝脏活检（过去任何时间的记录）符合PBC。 | | 3 | 受试者在筛选期间，完成要求的56个瘙痒条目中的至少40个条目来记录每日瘙痒评分，每周至少填写4天，完成4周后的第一天立即进行随机，每月瘙痒评分应≥4（即，4周中至少有1周的“平均最严重每日瘙痒评分”必须≥4），且任何其他周的“平均最严重每日瘙痒评分”不得<3。 | | 4 | 避孕/屏障要求 ● 避孕/屏障要求（仅适用于女性受试者）：如果女性受试者未处于妊娠期或哺乳期，并且至少符合下列条件之一，则有资格参加研究： ○ 不是不具有生育能力的女性 或者 ○ 是具有生育能力的女性（WOCBP）并在研究干预期间（直至研究干预末次给药后至少4周）使用第10.4节所述的可接受的避孕方法。研究者应评估避孕方法失败的可能性（例如，不依从、在研究干预首次给药的近期开始）。 ● 在研究干预首次给药前的7天内，WOCBP的高灵敏度尿妊娠试验（或血清，根据当地法规的要求）结果必须为阴性，参见第8.2.5节，妊娠试验。 ○ 如果尿妊娠试验不能确认为阴性（例如结果不确定），则需进行血清妊娠试验。在此情况下，如果血清妊娠试验结果为阳性，则受试者不得入选本研究。 ● 有关研究干预期间和之后的其他妊娠试验要求，参见第8.2.5节。 ● 研究者负责审查病史、月经史和近期的性活动，以降低将早期妊娠未检出的女性入选本研究的风险。 注意：女性应按照当地有关临床研究受试者避孕方法的法规要求使用避孕方法。 ● 研究干预期间和之后的妊娠试验的完整要求参见第10.4节，附录4。 | | 5 | 知情同意 能够按第10.1节所述签署知情同意，其中包括遵守知情同意书（ICF）和本方案中所列出的要求和限制条件。 |
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| 排除标准 | | 1 | 医学状况 存在提示活动性COVID-19感染症状（即，发热、咳嗽、味觉或嗅觉丧失等）的受试者在症状持续期间不应纳入研究中。在过去14天内与已知COVID-19阳性患者接触的受试者应自暴露之日起14天内排除参加研究，并且受试者应保持无症状才能继续参加研究。 | | 2 | 总胆红素>2.0 x ULN，使用两次基线测量值的平均值。 注意：如果分离胆红素的直接胆红素<35%，则总胆红素> 2x ULN但< 3x ULN是可以接受的。 | | 3 | 筛选ALT>6x ULN（单次基线测定）或ALT > 5x ULN（使用两次基线测定的平均值）。 | | 4 | 受试者在筛选期间（访视1或访视2）的肝脏生化异常（ALT、天冬氨酸氨基转移酶[AST]、ALP或总胆红素），且异常参数在这两个样本之间的差异>40%。 注意：变异计算为[（样本1- 样本2）/样本1和样本2的平均值）x100]的绝对值 如果访视1和访视2样本之间的变异>40%，则可以再采集一份样本，新采集样本（第3份样本）与筛选（访视1）样本之间的变异必须≤40%。 | | 5 | 筛选时的估计肾小球滤过率（eGFR）<30 mL/min/1.73m2（根据慢性肾病流行病学协会[CKD-EPI]公式计算）。 | | 6 | 存在肝功能代偿不全（例如，静脉曲张出血、肝性脑病或腹水）既往史或现病史。 | | 7 | 存在活跃复制的乙型或丙型肝炎病毒（HBV、HCV）感染、原发性硬化性胆管炎（PSC）、酒精性肝病和/或确诊为肝细胞癌或胆管癌。 | | 8 | 感染人类免疫缺陷病毒（HIV） | | 9 | 根据研究者的医学意见，目前存在有临床意义的腹泻。 | | 10 | 根据研究者的临床判断，存在活动性炎症性回肠疾病。 | | 11 | 目前存在症状性胆石症或胆囊炎（在筛选前≥12周进行过胆囊切除术的受试者可由研究者自行决定是否能够入组）。 | | 12 | 目前诊断为具有瘙痒症状的原发性皮肤疾病（例如特应性皮炎、银屑病）。 | | 13 | 原发性睡眠障碍，例如但不限于睡眠呼吸暂停、嗜睡症、睡眠过度 | | 14 | 目前患有任何恶性肿瘤（包括血液学和实体恶性肿瘤）。 | | 15 | 目前或过去诊断为结直肠癌。 | | 16 | 任何时候进行的回肠旁路减肥手术史，或在过去3年内进行过任何减肥手术 | | 17 | 任何目前未控制的精神疾病 | | 18 | 任何可能影响受试者遵守方案规定程序的能力的现病史（例如，衰老或痴呆）。 | | 19 | 既往/合并治疗 在筛选前的8周内，开始、停止UDCA治疗或改变其剂量。（以稳定剂量接受UDCA治疗的受试者可以参加研究，但在完成治疗期之前，不允许开始、停止或改变剂量。） | | 20 | 使用奥贝胆酸：在筛选前的8周内。（受试者在研究期间不得开始或重新开始使用该药物治疗，参见第6.8.2节） | | 21 | 在筛选前8周内的任何时间，开始、停止苯扎贝特或非诺贝特治疗或改变其剂量。（以稳定剂量接受这些药物治疗的受试者可以参加研究，但在完成治疗期之前，不允许开始、停止或改变剂量。） | | 22 | 在筛选前的8周内，开始、停止以下任何药物治疗或改变其剂量：胆汁酸结合树脂、利福平、纳曲酮、纳洛酮、纳呋拉啡、普瑞巴林、加巴喷丁、舍曲林或其他SSRI。（以稳定剂量接受上述药物治疗的受试者可以参加研究，但在研究期间不允许改变剂量或增加新的治疗胆汁淤积性瘙痒的药物。） 注意：linerixibat和胆汁酸结合树脂的给药时间应间隔至少4小时。 | | 23 | 在筛选前的8周内，开始、停止阿片类药物治疗或改变其剂量，无论适应症如何（以稳定剂量接受这些药物治疗的受试者可以参加研究） | | 24 | 在筛选前的8周内，开始、停止秋水仙碱、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或全身性糖皮质激素治疗或改变其剂量 注意：在研究过程中，如果预期任何这些药物的剂量发生变化，则应将受试者排除研究。 | | 25 | 在筛选前的8周内，因瘙痒治疗而开始、停止抗组胺药物或改变其剂量 注意：允许将抗组胺药用于瘙痒以外的急性适应症（例如，用于急性过敏反应）。 | | 26 | 在筛选前的12周内，使用任何其他IBAT抑制剂。 | | 27 | 从筛选期开始以及在整个研究期间计划接受任何旨在治疗胆汁淤积性瘙痒的操作，如鼻胆管引流或紫外线疗法。 | | 28 | 既往/同期临床研究经验 目前入组或者在筛选开始前8周内参加过涉及试验性研究治疗的任何其他临床研究。 | | 29 | QTc >480 msec 注： QTc间期为采用Bazett公式（QTcB）、Fridericia公式（QTcF）和/或其他方法按心率校正的QT间期。其由机器读出或者人工解读。 应在研究开始前决定用于确定个体受试者资格和停药标准的具体公式，并作为研究期间使用唯一的QT校正公式。换言之，不能使用几种不同的公式计算个体受试者的QTc，然后根据最低QTc值确定受试者入选试验或停止试验。 | | 30 | 其他排除标准 对研究治疗或其中所含成分有过敏史或不耐受，或者存在研究者或GSK医学监查员认为禁止其参加研究的用药史或其他过敏史。 | | 31 | 研究前6个月内有中度饮酒史，定义为男性平均每周摄入量> 14单位，女性> 7单位。一单位相当于12盎司啤酒（5%酒精）、5盎司葡萄酒（12%酒精）或1.5盎司80标准酒精量的烈性酒（40%酒精）。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:GSK2330672_片剂
英文通用名:GSK2330672_Tablet
商品名称:NA | 剂型:速释片剂
规格:40 mg/片，70片/瓶
用法用量:40mg BID
用药时程:40mg 每日两次（BID），共给药32周(分为4组：32周试验药；24周试验药+8周安慰剂；32周安慰剂；24周安慰剂+8周试验药) |
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| 对照药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:GSK2330672_安慰剂_片剂
英文通用名:GSK2330672_Placebo_Tablet
商品名称:NA | 剂型:速释片剂
规格:40mg/片，70片/瓶
用法用量:40mg BID
用药时程:40mg BID，共给药32周(分为4组：32周试验药；24周试验药+8周安慰剂；32周安慰剂；24周安慰剂+8周试验药) |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 24周内每月瘙痒评分（使用0-10数值评定量表[NRS]）较基线的变化 | 每月 | 有效性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 第2周时平均最严重每日瘙痒评分较基线的变化 | 第2周 | 有效性指标 | | 2 | 24周内每月睡眠评分（通过0-10 NRS测量）较基线的变化 | 每月 | 有效性指标 | | 3 | 第24周时PBC-40各领域评分较基线的变化 | 第24周 | 有效性指标 | | 4 | 缓解者定义为第24周时每月瘙痒评分较基线降低≥2分的受试者。 缓解者定义为第24周时每月瘙痒评分较基线降低≥3分的受试者。 缓解者定义为第24周时每月瘙痒评分较基线降低≥4分的受试者。 | 每月 | 有效性指标 | | 5 | 24周内患者总体印象量表-严重程度（PGI-S）较基线的变化 24周内的PGI-C | 24周内 | 有效性指标 | | 6 | 第24周时ALP较基线的变化 第24周时胆红素较基线的变化 | 第24周 | 有效性指标+安全性指标 | | 7 | 临床评估包括但不限于： ● 不良事件（AE）和严重不良事件（SAE） ● 生命体征 ● 12导联心电图（ECG） ● 临床实验室评价（包括肝生化全套和空腹血脂） | 签署ICF至第32周 | 安全性指标 | | 8 | 胃肠道症状评定量表（GSRS）随着时间相对于基线的变化 | 32周内 | 安全性指标 | | 9 | 在24周内，受试者的最严重每日瘙痒评分较基线降低≥2分的天数百分比。 在24周内，受试者的最严重每日瘙痒评分较基线降低≥3分的天数百分比。 | 24周内 | 有效性指标 | | 10 | 第8周时平均最严重每日瘙痒评分较基线（A部分）的变化 | 第8周 | 有效性指标 | | 11 | 8周维持治疗期间每月瘙痒评分较基线（B部分）的变化 | 8周内 | 有效性指标 | | 12 | 第8周时PBC-40各领域评分较基线的变化 | 第8周 | 有效性指标 | | 13 | 探索性生物标志物浓度较基线的变化，包括： ○ 血清C4 ○ 总血清胆汁酸 ○ 自体毒素 ○ 成纤维细胞生长因子-19（FGF-19 | 32周内 | 有效性指标+安全性指标 | | 14 | ● Linerixibat血清生物标志物，包括： ○ 血清C4 ○ 总血清胆汁酸 ○ 自体毒素 ○ FGF-19 | 32周内 | 有效性指标+安全性指标 | | 15 | 通过群体PK分析确定PK参数。 | 24周内 | 有效性指标+安全性指标 | | 16 | ● 第24周时增强肝纤维化（ELF）较基线的变化 ● 第24周时瞬时弹性成像（Fibroscan）较基线的变化 | 第24周 | 有效性指标+安全性指标 | | 17 | ● 24周内Epworth嗜睡量表（ESS）较基线的变化 ● 24周内每月疲乏评分（使用0-10 NRS）较基线的变化 | 24周 | 有效性指标 | | 18 | ● 第24周时贝克抑郁量表-II（BDI-II）较基线的变化 | 第24周 | 有效性指标 | | 19 | 在24周内，受试者的最严重每日瘙痒评分较基线降低≥4分的天数百分比。 | 24周内 | 有效性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、为受试者购买试验伤害保险
有
1、试验状态六、试验状态信息
进行中 （尚未招募）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 35 ； 国际: 230 ； |
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| 已入组人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； 国际：登记人暂未填写该信息； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； 国际：登记人暂未填写该信息； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； 国际：登记人暂未填写该信息； |
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