马来酸氟诺替尼片优势：
BCR-ABL融合基因（Ph）阴性的骨髓增殖性肿瘤的临床试验。多项临床前评价数据显示，马来酸氟诺替尼的有效性、安全性均优于全球仅有的两款靶向治疗药Ruxolitinib（芦可替尼）和Fedratinib（菲卓替尼）。
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20211856 |
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| 药物名称 | 马来酸氟诺替尼片 |
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| 药物类型 | 化学药物 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 骨髓增殖性肿瘤 |
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| 试验专业题目 | 一项评价马来酸氟诺替尼片治疗骨髓增殖性肿瘤患者的安全性、耐受性和药代动力学及药效动力学的剂量递增的I期研究 |
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| 试验通俗题目 | 评价马来酸氟诺替尼片治疗骨髓增殖性肿瘤患者的安全性研究 |
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| 试验方案编号 | FMF-01 | 方案最新版本号 | Ver. 1.0 |
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| 版本日期: | 2021-03-18 | 方案是否为联合用药 | 否 |
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1、试验目的三、临床试验信息
主要目的： （1）马来酸氟诺替尼片在骨髓增殖性肿瘤患者中的耐受性和安全性； （2）观察马来酸氟诺替尼片在骨髓增殖性肿瘤患者中可能出现的剂量限制性毒性（DLT），确定马来酸氟诺替尼片的最大耐受剂量（MTD），为后期临床试验的推荐剂量和设计方案提供依据。 次要目的： （1）评价骨髓增殖性肿瘤患者单次及多次口服马来酸氟诺替尼片的药代动力学特征； （2）开展骨髓增殖性肿瘤患者单次及多次口服马来酸氟诺替尼片的初步疗效评价。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性 | 试验分期 | I期 | 设计类型 | 单臂试验 |
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| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 年龄≥18岁，性别不限 | | 2 | 根据WHO标准（2016版）诊断为PMF、PV（诊断患有PV至少24周）、ET或根据IWG-MRT标准诊断为Post-PV-MF 或Post-ET-MF的患者 | | 3 | 以下条件满足任意一项：（1）根据DIPSS危险分组标准评估必须处于至少为中危-1或高危的接受治疗的骨髓纤维化患者；（2）对接受羟基脲和/或干扰素治疗耐药或者不耐受的PV、ET患者 | | 4 | 近期没有干细胞移植计划 | | 5 | 入组前患者接受上一次抗肿瘤治疗（化疗、放疗、生物治疗或免疫治疗）后至少4周或大于5个半衰期（以长时间者为准） | | 6 | 预期生存时间≥12周 | | 7 | ECOG评分≤2分 | | 8 | 脾脏肿大：触诊脾缘（脾脏最远点）达或超过肋下至少5 cm；或由于体型原因（肥胖）不可触及，但筛选时经MRI（必要时进行CT扫描）脾脏评估证实体积≥450 cm3 | | 9 | 骨髓原始细胞和外周血原始细胞≤10% | | 10 | 符合无集落刺激因子、生长因子、血小板生成因子或血小板输注的协助下PLT≥75×109 /L及ANC≥1.0×109 /μL、HGB>80 g/L。受试者在检查前2周内未接受生长因子、集落刺激因子、血小板生成因子及血小板输注 | | 11 | 心、肺、肝、肾、胰腺无严重器质性病变者（LVEF（左室射血分数）≥45%；总胆红素≤1.5×ULN；血清肌酐≤1.5×ULN或CCr>40mL/min；谷丙转氨酶（ALT）≤2×ULN；谷草转氨酶（AST）≤2×ULN | | 12 | 无严重凝血功能异常者（PT≤1.5×ULN、APTT≤1.5×ULN、TT≤1.5×ULN） | | 13 | 同意参加本研究并签署知情同意书者 | | 14 | 同意遵守医院和研究机构的相关规定 |
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| 排除标准 | | 1 | 既往抗癌治疗的毒性反应未恢复至I级或以下（脱发除外），或未从之前的手术中完全恢复（4周内接受过大手术） | | 2 | 过敏体质、对试验药物及其辅料过敏 | | 3 | 任何显著的临床和实验室异常，研究者认为影响安全性评价者，如：a.无法控制的糖尿病-空腹血糖>250 mg/dL（13.9 mmol/L）、b.患有高血压且经两种或两种以下降压药治疗无法下降到以下范围内者（收缩压<160 mmHg，舒张压<100 mmHg）、 c. 周围神经病变（NCI- CTC AE v5.0 标准2级或以上） | | 4 | 筛选前6个月内患者有充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛或心肌梗塞、脑血管意外事件或肺栓塞病史 | | 5 | 心脏功能受损者（超声波心电图检测射血分数 <45%或完全性左束支传导阻滞在两个及以上通道出现心电图ST段下移>1 mm 或T波倒置；先天的心室心律失常、临床显著的心动过速（>100次/分钟）、心动过缓（<50次/分钟）、心电图QTc >450 ms（男性）、QTc >480 ms（女性）或临床显著的心脏疾病（如不稳定心绞痛、充血性心力衰竭、6个月之内发生过心肌梗死）等 | | 6 | 筛选时患有心律失常性疾病需要治疗，或QTc间期（QTcB）>480 ms的患者 | | 7 | 筛选时有任何需要治疗的活动性感染 | | 8 | 既往进行过脾切除术的患者或筛选前12个月内接受过脾区放射治疗的患者 | | 9 | 既往进行过脾切除术的患者或筛选前12个月内接受过脾区放射治疗 | | 10 | 筛选时患有癫痫或使用精神药物、镇静药物的患者 | | 11 | 妊娠期或者哺乳期女性患者，具有生育能力的女性/男性患者试验期间及试验结束后6个月内，拒绝采用避孕措施的患者 | | 12 | 既往5年内罹患过恶性肿瘤（已治愈的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌除外）的患者 | | 13 | 合并其他严重疾病，研究者认为可能影响患者安全性或依从性患者 | | 14 | 筛选前3个月内参加其它新药或医疗器械且服用了研究药物和使用了研究器械的患者 | | 15 | 随机化及入组前2周内使用过任何治疗MF药物（如JAK抑制剂、羟基脲）、任何免疫调节剂（如沙利度胺）、任何免疫抑制剂、≥10 mg/天强的松或同等生物作用强度的糖皮质激素、生长因子（如EPO）治疗、或处在药物6个半衰期内的患者 | | 16 | 在首次给药前两周内服用过强效或中度的CYP3A抑制剂（如酮康挫，克拉霉素、伊曲康唑、奈法唑酮、泰利霉素）或强效CYP3A4诱导剂(利福平和贯叶连翘) | | 17 | 有先天性或者获得性出血性疾病史的患者 | | 18 | 酒精依赖或药物滥用者 | | 19 | 在首次服药研究药物前48 h内使用葡萄柚、杨桃或其制品，或不同意试验期间禁止食用上述食物、饮料等影响药物吸收、分布、代谢、排泄的特殊饮食者 | | 20 | 研究者认为有不适合参加试验的其他因素者 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:马来酸氟诺替尼片
英文通用名:Flonoltinib Maleate Tablet
商品名称:NA | 剂型:片剂
规格:25mg
用法用量:25 mg、50 mg、100 mg、150 mg、225 mg和325 mg
用药时程:单次给药，4天为1个周期。 多次给药，连续14天为1个周期。 |
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| 对照药 | |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD） | D21 | 安全性指标 | | 2 | 生命体征 | D-14~D-1、D0、D1、D2、D3、D4、D7、D10、D13、D16、D17、D18、D19、D20、D21、D23、结束/提前退出。 | 安全性指标 | | 3 | 体格检查 | D-14~D-1、D0、D1、D2、D3、D4、D7、D10、D13、D16、D17、D18、D19、D20、D21、D23、结束/提前退出。 | 安全性指标 | | 4 | 心电图、超声心动图（心电图异常时） | D-14~D-1、D0、D1、D2、D3、D4、D7、D10、D13、D16、D17、D18、D19、D20、D21、D23、结束/提前退出。 | 安全性指标 | | 5 | 实验室检查（血常规、血生化（含肝肾胰腺功能）、电解质、凝血功能、尿常规） | D-14~D-1、D0、D4、D10、D16、D21、D23、结束/提前退出。 | 安全性指标 | | 6 | 严密关注不良事件（特别关注胃肠道和肝脏毒性） | D0、D1、D2、D3、D4、D7、D10、D13、D16、D17、D18、D19、D20、D21、D23、结束/提前退出。 | 安全性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 外周血细胞计数（包括血红蛋白水平、血小板计数、嗜中性粒细胞计数） | D0、D21、D23、结束/提前退出。 | 有效性指标 | | 2 | 血清EPO水平 | D-14~D-1、D21、D23、结束/提前退出。 | 有效性指标 | | 3 | 脾脏长度 | D-14~D-1、D21、D23、结束/提前退出。 | 有效性指标 | | 4 | 脾脏体积 | D-14~D-1、D21、D23、结束/提前退出。 | 有效性指标 | | 5 | HCT（血细胞压积） | D-14~D-1、D0、D4、D10、D16、D21、D23、结束/提前退出。 | 有效性指标 | | 6 | 骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表（MPN-SAF-TSS） | D0、D21、D23、结束/提前退出。 | 有效性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
1、试验状态六、试验状态信息
进行中 （尚未招募）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 31 ； |
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| 已入组人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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