重组抗PD-L1和TGF-β双特异性抗体优势：
PD-1/PD-L1单抗因抗癌谱广、疗效持久、副作用易耐受而备受瞩目，但是其响应率局限在大约20%肿瘤病人。为了让更多的患者对这些免疫疗法产生响应，很多试验正在评估抗PD-1 / PD-L1与其他靶点结合的联合疗法或者双特异抗体研发。肿瘤微环境中的TGF-β信号促进肿瘤进展，也是公认的免疫抑制因子。临床前研究已经证实了PD-L1和TGF-β途径之间可能存在互补相互作用，通过同时阻断两个免疫抑制信号通路，解除免疫系统的抑制状态，有望唤醒和恢复机体的抗肿瘤反应，从而起到控制肿瘤生长的效果。
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20211776 |
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| 相关登记号 |
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| 药物名称 | 重组抗PD-L1和TGF-β双特异性抗体 |
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| 药物类型 | 生物制品 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 转移性或局部晚期实体瘤 |
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| 试验专业题目 | 多中心、开放、剂量递增的I期临床研究评估重组抗PD-L1和TGF-β双特异性抗体（Y101D）注射液在转移性或局部晚期实体瘤患者中的安全耐受性和药代/药效学特征 |
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| 试验通俗题目 | 多中心、开放、剂量递增的I期临床研究评估重组抗PD-L1和TGF-β双特异性抗体（Y101D）注射液在转移性或局部晚期实体瘤患者中的安全耐受性和药代/药效学特征 |
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| 试验方案编号 | Y101D01 | 方案最新版本号 | V1.0 |
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| 版本日期: | 2021-04-06 | 方案是否为联合用药 | 否 |
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1、试验目的三、临床试验信息
主要目的：评估不同剂量Y101D单药治疗的安全耐受性（观察DLT，确定MTD） 次要目的：1.评估不同剂量的Y101D在受试者体内多次给药的PK、PD参数；2.考察Y101D在受试者体内的免疫原性；3.初步观察Y101D单药在转移性或局部晚期实体瘤受试者中的疗效。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性 | 试验分期 | I期 | 设计类型 | 单臂试验 |
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| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 年龄18~75岁（包含18岁、75岁），性别不限 | | 2 | 病理学确诊的转移性或局部晚期实体瘤，且标准治疗失败或缺乏标准治疗 | | 3 | ECOG体能状态评分必须为 0~1 | | 4 | 研究者评估的受试者预期生存期≥3个月 | | 5 | 血象：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L，血红蛋白≥90g/L（首次给药前14天内未输注红细胞），血小板≥90×10^9/L | | 6 | 肝脏：胆红素≤1.5倍正常值上限，天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5倍正常值上限；如受试者存在肝转移，允许ALT和AST≤5倍正常值上限 | | 7 | 肾脏：血肌酐≤1.5倍正常值上限或肌酐清除率≥ 60 mL/min（应用标准的 Cockcroft -Gault公式） | | 8 | 理解并自愿签署书面知情同意书 |
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| 排除标准 | | 1 | 在第1次给药前的28天内接受过化疗、放疗（局部姑息放疗14天）、免疫治疗等，14天内接受过小分子靶向药或以抗肿瘤为适应症的中成药治疗 | | 2 | 在第1次给药前28天内进行大手术（诊断性活检除外） | | 3 | 中枢神经系统（CNS）转移导致临床症状或需要治疗干预的的受试者；既往接受过脑转移治疗的患者若在首次给药前≥4 周内无症状且影像学检查结果显示疾病稳定，且不需要皮质类固醇或抗惊厥治疗可入组 | | 4 | 接受任何器官移植，包括同种异体干细胞移植，但不需要免疫抑制的移植（例如角膜移植，毛发移植）除外 | | 5 | 既往抗肿瘤治疗引起的不良事件尚未恢复（即≤1级或达到基线水平），注：脱发和≤2级的神经病变、激素替代的甲减或其他确认转为慢性的不良事件除外 | | 6 | 首次研究药物给药日之前的3年内有（非研究肿瘤）恶性肿瘤史（皮肤鳞癌和基底细胞癌、宫颈或乳腺原位癌或其他，研究者和申办者一致认为已治愈且3年内复发风险极低的非浸润性病变除外）的受试者 | | 7 | 患有已知对皮质类固醇、单克隆抗体或人类蛋白或它们的辅料过敏、有超敏反应或不耐受 | | 8 | 无法控制的活动性感染（CTCAE≥2级） | | 9 | 严重呼吸系统疾病，研究者判断不适合入选的受试者 | | 10 | 有严重心血管疾病史，包括既往曾有冠状动脉旁路移植术或冠脉支架植入术、6个月内出现过心肌梗塞或脑血管意外、有充血性心力衰竭或不稳定心绞痛病史、未控制的重度高血压及需要药物治疗心律失常的受试者 | | 11 | 活动性自身免疫性疾病（例如炎症性肠病，特发性血小板减少性紫癜，红斑狼疮，自身溶血性贫血，硬皮病，严重的牛皮癣，类风湿性关节炎等），入组时该疾病处于稳定状态者除外（不需要全身免疫抑制剂治疗的情况下症状稳定6个月以上） | | 12 | 无法控制的糖尿病等代谢性疾病、严重的消化道出血、严重腹泻的受试者（CTCAE≥2级）、需要干预的严重胃肠道梗阻受试者 | | 13 | 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性、乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原阳性且乙肝病毒DNA检测提示活动性乙肝者（HBV-DNA≥1000cps/ml）、活动性丙肝（丙肝抗体阳性，且HCV-RNA 高于分析方法的检测下限）、活动性梅毒 | | 14 | 首次给药前4周内曾接种（减毒）活病毒疫苗者 | | 15 | 妊娠或哺乳期妇女或无论男女在12个月以内有生育计划者 | | 16 | 既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆； | | 17 | 依从性差或研究人员认为不适合参加本临床试验的受试者。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:重组抗PD-L1和TGF-β双特异性抗体
英文通用名:Y101D
商品名称:NA | 剂型:液体制剂
规格:8mL:240mg/瓶
用法用量:静脉输注，1mg/kg
用药时程:核心治疗期为4周，每2周给药一次，每4周为1个疗程。 | | 2 | 中文通用名:重组抗PD-L1和TGF-β双特异性抗体
英文通用名:Y101D
商品名称:NA | 剂型:液体制剂
规格:8mL:240mg/瓶
用法用量:静脉输注，3mg/kg
用药时程:核心治疗期为4周，每2周给药一次，每4周为1个疗程。 | | 3 | 中文通用名:重组抗PD-L1和TGF-β双特异性抗体
英文通用名:Y101D
商品名称:NA | 剂型:液体制剂
规格:8mL:240mg/瓶
用法用量:静脉输注，10mg/kg
用药时程:核心治疗期为4周，每2周给药一次，每4周为1个疗程。 | | 4 | 中文通用名:重组抗PD-L1和TGF-β双特异性抗体
英文通用名:Y101D
商品名称:NA | 剂型:液体制剂
规格:8mL:240mg/瓶
用法用量:静脉输注，20mg/kg
用药时程:核心治疗期为4周，每2周给药一次，每4周为1个疗程。 | | 5 | 中文通用名:重组抗PD-L1和TGF-β双特异性抗体
英文通用名:Y101D
商品名称:NA | 剂型:液体制剂
规格:8mL:240mg/瓶
用法用量:静脉输注，30mg/kg
用药时程:核心治疗期为4周，每2周给药一次，每4周为1个疗程。 |
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| 对照药 | |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | DLT出现情况和MTD的评估，不良事件、生命体征、体格检查、实验室检查等 | 首次给药后直至研究结束 | 安全性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | PK/PD、免疫原性、肿瘤疗效 | 首次给药后直至研究结束 | 有效性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
六、试验状态信息
1、各参加机构信息
进行中 （尚未招募）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 126 ； |
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| 已入组人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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