临床试验详情
1、试验目的
主要目的： 评价在CD19阳性的复发或难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤受试者中输注CNCT19细胞注射液的耐受性和安全性。 次要目的： 评价在CD19阳性的复发或难治性侵袭性NHL受试者中输注CNCT19细胞注射液的有效性、细胞药代动力学特征、免疫原性。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | I期 | 设计类型 | 单臂试验 |
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| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 患者自愿签署知情同意书并能完成研究程序和随访检查与治疗； | | 2 | 年龄18周岁~70周岁，性别不限； | | 3 | 符合2016年WHO分型的CD19阳性的侵袭性NHL诊断，至少接受过含利妥昔单抗或其他CD20靶向药（CD20阴性肿瘤除外）及至少一种蒽环类药物在内的2线及2线以上治疗后复发或难治性的，包括自体造血干细胞移植后复发者，具体如下：弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型（NOS）、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、滤泡型淋巴瘤（FL）转化的大B细胞淋巴瘤，高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL2和/或BCL6重排和高级别B细胞淋巴瘤-非特指型；且至少满足1条以下标准：a) 复发：至少经标准治疗方案（需含利妥昔单抗）治疗达缓解（包括部分缓解PR或完全缓解CR）后再次出现疾病进展（PD）；b) 难治：对最近一次治疗无反应：对最近一次治疗方案的最佳疗效为SD或PD； ASCT难治性，包括： ASCT后疾病进展或≤ 12个月内复发（必须有活检证实复发）；如果在ASCT后接受挽救治疗，对末次治疗无反应（SD或PD）。 | | 4 | 影像学上有可评估病灶长径至少大于1.5cm（修订的淋巴瘤疗效评价标准2014）； | | 5 | 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0～1分； | | 6 | 具有充足的骨髓储备，定义为：嗜中性粒细胞绝对值（ANC）> 1.0×109/L；淋巴细胞绝对值（ALC）≥ 0.3×109/L；血小板（PLT）≥ 50 ×109/L； | | 7 | 具有合适的器官功能，需符合以下标准（因肿瘤浸润造成的肝功能异常除外）：天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3倍正常值上限（upper limit of norma，ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3倍ULN；总血清胆红素≤ 2倍ULN，除非合并有Gilbert综合征；总胆红素≤ 3倍ULN且直接胆红素≤1.5倍ULN的Gilbert综合征患者可以纳入。血清肌酐≤1.5倍ULN，或者肌酐清除率≥ 60 mL/min（Cockcroft and Gault公式）；具备最低水平肺储备，定义为≤1级呼吸困难且非吸氧状态的血氧饱和度>91%；国际标准化比率（INR）≤1.5倍ULN，且活化部分凝血酶原时间（aPTT）≤1.5倍ULN； | | 8 | 既往治疗引起的非血液学毒性反应（除外疾病相关）在入组前恢复到≤ 1级（除外脱发和化疗药物引起的≤ 2级的神经毒性）； | | 9 | 育龄期妇女在CNCT19输注前7天内的血/尿妊娠试验为阴性，任何有生育能力的男性和女性患者必须同意在整个研究过程中以及研究治疗给药后至少半年内使用有效的避孕方法。根据研究者的判断，患者有生育能力是指：他/她生物学上有能力有孩子以及有正常的性生活。没有生育能力的女性患者（即，满足至少1条以下标准）：已行子宫切除术或双侧卵巢切除术，或经医学确认卵巢衰竭，或医学确认为绝经后（至少连续12个月停经）。 |
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| 排除标准 | | 1 | 活动期中枢神经系统（CNS）淋巴瘤（有CNS疾病症状的患者必须进行腰穿及MRI检查以排除CNS淋巴瘤）； | | 2 | 现患或有中枢神经系统疾病史的患者，如癫痫发作、脑血管缺血/出血、瘫痪、失语、中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、脑器质性综合征、精神疾病或任何伴累及中枢神经系统的自身免疫性疾病。 | | 3 | 细胞回输前2周内接受化疗的患者，但是以下情况除外：方案规定的预处理化疗；为了预防CNS淋巴瘤的鞘注化疗（须在CNCT19注射液输注前1周停止）。 | | 4 | 任何先前的全身性免疫检查点疗法（例如抗PD1/PD-L1单抗等），距受试者单采不足3个半衰期；其他抗肿瘤药物全身性治疗距单采不足2周或5个半衰期（以较短者为准）。 | | 5 | 在细胞回输前停用全身性治疗用激素未超过72小时者；但允许使用生理替代量的激素（如强的松＜10 mg/d或当量）。 | | 6 | 之前使用过CAR-T细胞治疗的患者。 | | 7 | 在细胞回输前6周内进行自体干细胞移植者（ASCT）。 | | 8 | 之前接受过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者。 | | 9 | 已知患者患有系统性血管炎（例如Wegener肉芽肿、结节性多动脉炎）、系统性红斑狼疮、合并活动性或未经控制的自身免疫性疾病（例如Crohns病、类风湿关节炎、自身免疫性溶血性贫血等）、原发性或者继发性免疫缺陷（例如HIV感染或者严重感染性疾病等）。 | | 10 | 乙肝表面抗原（HBsAg）阳性、乙肝e抗原（HBeAg）阳性、乙肝e抗体（HBeAb）阳性、乙肝核心抗体（HBcAb）阳性、丙肝抗体（HCV-Ab）阳性、抗梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）阳性，符合其中一项者。 | | 11 | 筛选前4周内接受过重大手术，经研究者评估不适合入组。 | | 12 | 患者同时存在活动性恶性肿瘤；既往有恶性肿瘤史，疾病已治愈≥2年的患者可以入选。 | | 13 | 患者心脏符合以下任何一种情况：左心室射血分数（LVEF）≤45%（ECHO）；纽约心脏协会（NYHA）III或IV级充血性心力衰竭；需要治疗的严重心律失常，包括QTc间期男性≥450ms、女性≥470ms（QTcB=QT/RR1/2）；未得到控制的高血压（收缩压≥ 140mmHg和/或舒张压≥ 90mmHg）或肺动脉高压或不稳定型心绞痛；给药前12个月内有过心肌梗死或搭桥、支架手术；有临床意义的瓣膜病；其他经研究者判断不适合入组的心脏疾病。 | | 14 | 淋巴瘤累及心房或心室者。 | | 15 | 筛选时存在因淋巴瘤瘤体阻塞或压迫导致的需要紧急处理的临床急症（如肠梗阻或血管压迫等）。 | | 16 | 筛选前6个月内有深静脉血栓或肺栓塞史者。 | | 17 | 已知对试验中所用制剂成分有超敏反应史者。 | | 18 | 筛选前6周内接种过活疫苗。 | | 19 | 筛选时有未控制的活动性感染（例如败血症、菌血症、真菌血症、病毒血症等）。 | | 20 | 预期寿命小于3个月者。 | | 21 | 在细胞回输前3个月内参与其他干预性临床研究，接受过活性试验药物治疗，或在整个研究期间有意参与另一项临床试验或接受方案规定之外的抗肿瘤治疗者。 | | 22 | 研究者认为不适合参加本临床试验的其他情况。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:CNCT19细胞注射液
| 用法用量:剂型：细胞注射液（冻存）；规格：单剂量至多1×10^8个CAR阳性T细胞，约20 ml/袋；细胞回输方法：单次输注，通过输血器经静脉输入受试者体内；第1剂量组： 1.00×10^8 CAR阳性T细胞：至少1袋，每袋允许±20%的剂量误差；
| | 2 | 中文通用名:CNCT19细胞注射液
| 用法用量:剂型：细胞注射液（冻存）；规格：单剂量至多1×10^8个CAR阳性T细胞，约20 ml/袋；细胞回输方法：单次输注，通过输血器经静脉输入受试者体内；第2剂量组：2.00×10^8 CAR阳性T 细胞：至少2袋，每袋允许±20%的剂量误差；
| | 3 | 中文通用名:CNCT19细胞注射液
| 用法用量:剂型：细胞注射液（冻存）；规格：单剂量至多1×10^8个CAR阳性T细胞，约20 ml/袋；细胞回输方法：单次输注，通过输血器经静脉输入受试者体内；第3剂量组：4.00×10^8 CAR阳性T细胞：至少4袋，每袋允许20%的剂量误差；
| | 4 | 中文通用名:CNCT19细胞注射液
| 用法用量:剂型：细胞注射液（冻存）；规格：单剂量至多1×10^8个CAR阳性T细胞，约20 ml/袋；细胞回输方法：单次输注，通过输血器经静脉输入受试者体内；第1剂量组： 1.00×10^8 CAR阳性T细胞：至少1袋；
| | 5 | 中文通用名:CNCT19细胞注射液
| 用法用量:剂型：细胞注射液（冻存）；规格：单剂量至多1×10^8个CAR阳性T细胞，约20 ml/袋；细胞回输方法：单次输注，通过输血器经静脉输入受试者体内；第1剂量组： 1.00×10^8 CAR阳性T细胞：至少1袋；
| | 6 | 中文通用名:CNCT19细胞注射液
| 用法用量:剂型：细胞注射液（冻存）；规格：单剂量至多1×10^8个CAR阳性T细胞，约20 ml/袋；细胞回输方法：单次输注，通过输血器经静脉输入受试者体内；第1剂量组： 1.00×10^8 CAR阳性T细胞：至少1袋；
| | 7 | 中文通用名:CNCT19细胞注射液
英文通用名:CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cell
商品名称:NA | 剂型:细胞注射液（冻存）
规格:单剂量至多1×10^8个CAR阳性T细胞，约20 ml/袋
用法用量:单次输注，通过输血器经静脉输入受试者体内。第2剂量组： 2.00×10^8 CAR阳性T细胞
用药时程:单次给药 | | 8 | 中文通用名:抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液
英文通用名:CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cell
商品名称:NA | 剂型:细胞注射液（冻存）
规格:单剂量至多1×10^8个CAR阳性T细胞，约20 ml/袋
用法用量:单次输注，通过输血器经静脉输入受试者体内。第2剂量组： 2.00×10^8 CAR阳性T细胞
用药时程:单次给药 | | 9 | 中文通用名:抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液
英文通用名:CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cell
商品名称:NA | 剂型:细胞注射液（冻存）
规格:单剂量至多1×10^8个CAR阳性T细胞，约20 ml/袋
用法用量:单次输注，通过输血器经静脉输入受试者体内。第2剂量组： 2.00×10^8 CAR阳性T细胞
用药时程:单次给药 |
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| 对照药 | |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 剂量限制性毒性、最大耐受剂量、RP2D | 输注后28天 | 安全性指标 | | 2 | DLT、MTD、不良事件、实验室检查、12导联ECG、体格检查、生命体征及CARTOX-10评分等 | 2个月 | 安全性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | ORR（CR+PR） | 3个月 | 有效性指标 | | 2 | ORR（CR+PR） | 输注后28天 | 有效性指标 | | 3 | ORR（CR+PR） | 输注后2个月、6个月 | 有效性指标 | | 4 | 治疗后的最佳反应（Best Overall Response） | 2年内 | 有效性指标 | | 5 | 达缓解时间（TTR） | 2年内 | 有效性指标 | | 6 | 无进展生存期（PFS） | 2年内每3个月 | 有效性指标 | | 7 | 持续缓解时间（DOR） | 2年 | 有效性指标 | | 8 | 总生存期（OS） | 2年内每3个月 | 有效性指标 | | 9 | DLT、MTD |
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