临床试验详情
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20202457 |
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| 相关登记号 |
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| 药物名称 | MH048软胶囊 |
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| 药物类型 | 化学药物 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 复发/难治性B细胞恶性肿瘤 |
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| 试验专业题目 | MH048用于复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者的安全性、药代动力学以及抗肿瘤药效的多中心、开放标签、剂量递增及队列扩展Ⅰ期临床研究 |
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| 试验通俗题目 | MH048用于复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者的安全性、药代动力学以及抗肿瘤药效的多中心、开放标签、剂量递增及队列扩展Ⅰ期临床研究 |
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| 试验方案编号 | MH048-CP001CN | 方案最新版本号 | V1.1 |
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| 版本日期: | 2021-03-26 | 方案是否为联合用药 | 否 |
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二、申请人信息
三、临床试验信息
1、试验目的
主要目的： 评价 MH048 在复发/难治性 B-NHL 患者中的安全性及耐受性 确定 MH048 的最大耐受剂量（MTD），并基于方案定义的剂量限制性毒性 次要目的： 研究 MH048 及其活性代谢产物 M3 在复发/难治性 B-NHL 患者中的药代动力学特性。 获得 MH048 在复发/难治性慢 B-NHL 患者中的抗肿瘤活性的初步数据。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性 | 试验分期 | I期 | 设计类型 | 平行分组 |
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| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 大于等于 18 周岁的男性或女性受试者； | | 2 | 愿意且可以理解并签署知情同意书、遵守方案中的所有规定； | | 3 | 预计生存期≥12 周； | | 4 | 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分 0-2 分； | | 5 | 组织学确证的、至少经过一线或推荐标准治疗且出现耐药或复发的 B-NHL 患者； A 阶段剂量递增：不限亚型的 B-NHL 患者； B 阶段剂量扩展：根据 A 阶段结果选定的 B-NHL 亚型； | | 6 | 在剂量扩展阶段受试者必须根据疾病相应诊疗标准，有至少一个二维可测量的病灶以作为评估依据； | | 7 | 器官功能正常，详述如下： 血液学：血小板计数≥65× 10^9/L（若患者骨髓受累，允许在 MH048 首次给药 5天前血小板输注，使预处理后的血小板≥65×10^9 /L） ，血红蛋白(Hgb)≥80g/L，国际标准化比率（INR）或血浆凝血酶原时间（PT）小于等于正常值上限 1.5 倍,绝对中性粒细胞计数（ANC）＞1.0 × 10^9/L（若患者骨髓受累，允许在 MH048首次给药 5 天前使用生长因子，使 ANC＞1.0 × 10^9/L）； 肝功能：总胆红素小于等于正常上限的 1.5 倍（其中 Gilbert 综合征患者总胆红素小于等于正常上限的 3 倍） ，且谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）检测值小于等于正常上限的 2.5 倍； 肾功能：肌酐清除率≥60 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式估算）； | | 8 | 愿意接受骨髓活检/穿刺以评估疾病基线及对治疗的响应； | | 9 | 具有生育能力的男性或女性受试者，需要在研究治疗期间和研究治疗期结束后6个月内采用一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器，避孕药或避孕套）。其中，具有生育能力的女性受试者必须在 MH048 首次给药前的 7 天内血清妊娠检查（β-HCG）呈阴性。 |
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| 排除标准 | | 1 | 1 年内有其他恶性肿瘤的病史，其中进行充分治疗且自治疗开始后 5 年内无复发 的原位宫颈癌及其他原位癌、局部皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外； | | 2 | 在 MH048首次给药前 100天内进行过异体或自体干细胞移植、或 CAR-T治疗， 或经诊断患有移植物抗宿主病（GVHD）； | | 3 | 在 MH048 首次给药前的 6 个月内，患有不稳定心绞痛、心律失常、高血压、充 血性心力衰竭、根据美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为≥3 级的心血管疾病，以及基于 Fridericia 公式 QTcF＞450 ms 或其他显著的心电图异常，包括二级 II型房室传导阻滞或三级房室传导阻滞，心率低于 50 次/min 的心动过缓，或有心肌梗死史； | | 4 | 在 MH048 首次给药前出现转化（如 Richter’s 转化、前淋巴细胞白血病，或囊胚淋巴瘤）； | | 5 | 已知或怀疑对 MH048 软胶囊活性成分或其辅料有过敏史的患者； | | 6 | 任何由于先前治疗引起的尚未恢复到 NCI CTCAE (v5.0)1 级及以下毒性，脱发除外； | | 7 | 抗菌药物治疗无法控制的活动性全身感染及病毒感染； | | 8 | 处于活动期的、不受控的自身免疫性疾病； | | 9 | 不能吞咽胶囊或患有明显影响胃肠功能的疾病，如吸收不良综合征、胃或小肠切除、有症状的炎症性肠病、部分或完全肠梗阻； | | 10 | HIV 感染，活动性 HBV 感染（HBsAg 阳性、或者 HBsAg 阴性但 HBcAb 阳性，且 HBV DNA 超过 103 拷贝数），活动性 HCV 感染（HCV 抗体阳性，且 HCVRNA 阳性）； | | 11 | MH048 首次给药前 4 周内进行过大手术（除活检、激光眼科手术等）； | | 12 | 怀孕或哺乳期女性或准备在研究期间怀孕的女性； | | 13 | 需要抗凝治疗的受试者； | | 14 | 入组前 7 天内接受过类固醇激素抗肿瘤治疗（＞10mg/天泼尼松或等效剂量）、3 周内进行过放化疗或靶向治疗、4 周内接受过单克隆抗体治疗或中草药的抗肿瘤治疗，且未超过 5 个药物半衰期 ； | | 15 | 在研究药物首次给药前服用过 CYP3A4，CYP2C8的强抑制剂或诱导剂，且未超过 5 个药物半衰期； | | 16 | 有大出血病史（血友病或其他需要输血治疗的疾病）； | | 17 | 严重的神经/精神等疾病，并且经研究者判断，不适宜参加该试验的患者； | | 18 | 筛选前 28 天内参加过其他临床试验； | | 19 | 疾病不稳定的肿瘤脑转移患者。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:MH048软胶囊
英文通用名:MH048 Soft Gel Capsule
商品名称:NA | 剂型:胶囊
规格:5mg
用法用量:口服，5至 200 mg每个剂量递增组。 本研究A剂量递增阶段设 6 个剂量组：5mg, 15mg, 45mg, 90mg, 135mg,200mg。 B阶段剂量扩展阶段将根据研究 A 阶段的结果以 MTD 或 RP2D 剂量水平治疗。
用药时程:每日一次，每个治疗周期 28 天，直至达到治疗终止标准 | | 2 | 中文通用名:MH048软胶囊
英文通用名:MH048 Soft Gel Capsule
商品名称:NA | 剂型:胶囊
规格:25mg
用法用量:口服，5至 200 mg每个剂量递增组。 本研究A剂量递增阶段设 6 个剂量组：5mg, 15mg, 45mg, 90mg, 135mg,200mg。 B阶段剂量扩展阶段将根据研究 A 阶段的结果以 MTD 或 RP2D 剂量水平治疗。
用药时程:每日一次，每个治疗周期 28 天，直至达到治疗终止标准 |
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| 对照药 | |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 不良事件/严重不良事件的发生率、性质和严重程度及其与药物治疗的关系，与剂量调整和/或治疗终止的关系 实验室检查结果、生命体征、十二导联心电图的显著变化及其它安全性评估 | 筛选至末次给药后30天 | 安全性指标 | | 2 | 剂量限制性毒性的出现频率 基于 MH048 剂量递增试验的安全性及耐受性数据，以及药代动力学，确定最大耐受剂量；根据剂量扩展试验确定推荐Ⅱ期临床剂量及给药方案 | 剂量递增阶段在筛选至末次给药后30天评价安全性及耐受性； 剂量扩展阶段每两个周期进行一次肿瘤评估。 | 安全性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 受试者在 MH048 给药后不同时间点的血浆药物浓度及药代动力学参数，包括但不限于血药浓度峰值（Cmax），药时曲线下面积（AUC）、清除率（CL）以及半衰期（t1/2） | A阶段剂量递增的DLT 观察期 | 安全性指标 | | 2 | 评价抗肿瘤疗效，包括但不限于客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR） | B阶段剂量扩展阶段每两个周期进行一次肿瘤评估。 | 有效性指标
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