Acalabrutinib优势：
临床试验详情：calabrutinib (ACP-196) 是选择性的第二代BTK抑制剂,抑制B细胞表面原抗体信号通路的激活,IC50为3 nM。它具有很好的靶标特异性
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20190595 |
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| 药物名称 | Acalabrutinib胶囊 曾用名: |
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| 药物类型 | 化学药物 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 既往未接受过治疗的无del(17p)或TP53突变的慢性淋巴细胞白血病 |
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| 试验专业题目 | Acalabrutinib与Venetoclax联合治疗加或不加阿托珠单抗用于慢性淋巴细胞白血病 |
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| 试验通俗题目 | Acalabrutinib治疗慢性淋巴细胞白血病 |
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| 试验方案编号 | D8221C00001；2.0 | 方案最新版本号 | 3.0 |
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| 版本日期: | 2019-12-20 | 方案是否为联合用药 | 企业选择不公示 |
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三、临床试验信息
1、试验目的
在既往未接受过治疗的无del(17p)或TP53突变的慢性淋巴细胞白血病受试者中，比较Acalabrutinib与Venetoclax联合治疗加或不加阿托珠单抗与研究者选择的化学免疫疗法的疗效和安全性
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | III期 | 设计类型 | 平行分组 |
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| 随机化 | 随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国际多中心试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | ≥18岁的男性或女性。 | | 2 | 东部肿瘤协作小组(ECOG)体力状况：0-2 | | 3 | 依据已公布的IWCLL标准明确诊断的CLL | | 4 | 根据IWCLL 2018标准需要治疗的活动性疾病 | | 5 | 满足以下实验室参数： (a) 筛选前1周内有足够的骨髓功能而不依赖于生长因子或输血支持 (b) 血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5xULN (c) 除非直接归因于Gilbert综合征，总胆红素≤2xULN (d) 使用Cockcroft 和Gault 公式计算的肌酐清除率预估值≥50 mL/min；化学免疫疗法对照组中研究者选择接受FCR的受试者的肌酐清除率预估值≥70 mL/min | | 6 | 性活跃且可以生育的妇女必须同意在受试期间和最后一剂acalabrutinib后2天、最后一剂venetoclax后30天、最后一剂氟达拉滨或苯达莫司汀后6个月、最后一剂利妥昔单抗或环磷酰胺后12个月、或最后一剂阿托珠单抗后18个月(以较长者为准)内使用高效的避孕方式。 | | 7 | 性活跃的男性必须同意在受试期间和最后一剂venetoclax、阿托珠单抗或利妥昔单抗后90天或最后一剂氟达拉滨、环磷酰胺或苯达莫司汀后6个月内(以较长者为准)使用高效避孕方法和屏障法(避孕套)。 | | 8 | 男性必须同意在受试期间以及最后一剂venetoclax、阿托珠单抗或利妥昔单抗后90天或最后一剂氟达拉滨、环磷酰胺或苯达莫司汀后6个月内(以较长者为准)禁止捐献精子。 | | 9 | 愿意并能够参与本研究方案中所需的所有评估和流程，包括无困难地吞咽胶囊和片剂。 | | 10 | 能够理解研究的目的和风险，并提供签字版并注明日期的知情同意书和授权使用其个人受保护的健康信息(遵从国家和地方患者隐私法规)。 |
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| 排除标准 | | 1 | 任何先前的CLL特异性治疗(除了由于必要的立即干预而施用的皮质类固醇治疗之外；在开始研究治疗之前的10天内，仅允许每日服用剂量当量为不超过20mg的泼尼松)。 | | 2 | 检测到del(17p)或TP53的突变。 | | 3 | CLL转化为侵袭性非霍奇金淋巴瘤(例如Richter转化、幼淋巴细胞白血病[PLL]或弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL])或累及中枢神经系统的白血病。 | | 4 | 患合并症或器官系统损伤，单项累积疾病评分量表-老年患者（CIRS-G）评分为4分（排除眼/耳/鼻/咽/喉器官系统和研究疾病），或CIRS-G总评分超过6。 | | 5 | 未能控制的自身免疫性溶血性贫血或特发性血小板减少性紫癜。 | | 6 | 确诊的进行性多病灶脑白质病(PML)的病史。 | | 7 | 在第一剂研究药物之前30天内使用过任何试验性药物。 | | 8 | 第一剂研究药物30天内的重大外科手术。注：如果受试者进行了大手术，他们必须在第一剂研究药物之前已从手术的毒性和/或并发症中充分恢复。 | | 9 | 可能影响研究方案依从性或结果评估的恶性肿瘤史，除外如下： (a) 在研究前的任何时间已治愈的基底细胞癌，或皮肤鳞状细胞癌，或宫颈原位癌，或前列腺原位癌 (b) 以上未指定的其他癌症已经通过手术和/或放疗治愈，并且受试者在没有进一步治疗的情况下无病≥3年 | | 10 | 显著的心血管疾病，如筛选前6个月内的症状性心律失常、充血性心力衰竭或心肌梗塞，或筛选期纽约心脏协会功能分类所定义的任何3级或4级心脏疾病。 | | 11 | 吸收不良综合征、显著影响胃肠功能的疾病或胃切除，或可能影响吸收的大面积小肠切除、症状性炎症性肠病或部分或完全性肠梗阻、或胃限制和减肥手术(如胃旁路术)。 | | 12 | 在首剂研究药物前的28天内接受活病毒疫苗接种。 | | 13 | 有人免疫缺陷病毒(HIV)感染病史。 | | 14 | 任何活动性的明显感染(例如细菌、病毒或真菌，包括巨细胞病毒[CMV]DNA聚合酶链式反应[PCR]阳性的受试者)。 | | 15 | 血清学检查提示活动性乙肝或丙肝。 | | 16 | 已知对研究药物或辅料、黄嘌呤氧化酶抑制剂或拉布立酶的超敏反应或过敏反应的病史。 | | 17 | 首剂研究药物前6个月内中风或颅内出血病史。 | | 18 | 出血体质的病史(例如血友病、Von Willebrands病)。 | | 19 | 需要或正在接受华法林或等效维生素K拮抗剂的抗凝治疗。 | | 20 | 需要使用强细胞色素P450 3A(CYP3A)抑制剂治疗。禁止在首剂研究药物前7天内使用强或中等CYP3A抑制剂或诱导剂。 | | 21 | 哺乳或怀孕。 | | 22 | 同时参与另一项治疗性临床试验。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:Acalabrutinib(无通用名），Calquence 100mg胶囊
| 用法用量:胶囊剂，100mg。口服，每日两次，每次一片。 持续56周。
| | 2 | 中文通用名:维奈妥克，Venetoclax，Venclexta 10mg片剂
| 用法用量:片剂，10mg。口服。第三疗程第1天开始，每日一次，每次两片，持续1周。
| | 3 | 中文通用名:维奈妥克，Venetoclax，Venclexta 50mg片剂
| 用法用量:片剂，50mg。口服，第三疗程第8天开始，每日一次，每次一片，持续1周。
| | 4 | 中文通用名:维奈妥克，Venetoclax，Venclexta 100mg片剂
| 用法用量:片剂，100mg。口服，第三疗程第15天开始，每日一次，每次一片，持续1周。
| | 5 | 中文通用名:维奈妥克，Venetoclax，Venclexta 100mg片剂
| 用法用量:片剂，100mg。口服，第三疗程第22天开始，每日一次，每次两片，持续1周。
| | 6 | 中文通用名:维奈妥克，Venetoclax，Venclexta 100mg片剂100mg片剂
| 用法用量:片剂，100mg。口服，第四疗程第1天开始，每日一次，每次四片，持续44周。
| | 7 | 中文通用名:阿托珠单抗，Obinutuzumab，Gazyva，静脉注射液
| 用法用量:注射溶液：规格1000mg/瓶、1000 mg/40 mL ；静脉输注，在第2周期的第1天为100 mg，第2天为900 mg，第8天和第15天为1000 mg，在第3-7周期的第1天为1000mg。
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| 对照药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:苯达莫司汀，Bendamustine，Treakisym
| 用法用量:静脉输注，在第1-6周期的第1、2天按90 mg/m2单位剂量给药
| | 2 | 中文通用名:静脉注射用环磷酰胺注射液，Cyclophosphamide，安道生
| 用法用量:静脉输注，在第1-6周期的第1、2、3天按250 mg/m2单位剂量给药
| | 3 | 中文通用名:磷酸氟达拉滨，Fludarabine phosphate injection，福达华，25 mg/mL注射或输注用浓缩液
| 用法用量:静脉输注，在第1-6周期的第1、2、3天按25 mg/m2单位剂量给药
| | 4 | 中文通用名:利妥昔单抗，Rituximab，美罗华
| 用法用量:静脉输注，在第1周期的第1天按375 mg/m2单位剂量给药；在第2-6周期的第1天按500 mg/m2单位剂量给药
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 比较acalabrutinib/venetoclax（AV）组和化学免疫疗法对照组间由IRC评估的PFS。 | 首例病人入组后约42个月（中期分析）和约64个月（最终分析） | 有效性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 比较acalabrutinib/venetoclax（AV）组和化学免疫疗法对照组间由研究者评估的PFS。 | 首例病人入组后约42个月（中期分析）和约64个月（最终分析） | 有效性指标 | | 2 | 比较acalabrutinib/venetoclax/阿托珠单抗 （AVG）组与化学免疫疗法对照组间由IRC和研究者评估的PFS。 | 首例病人入组后约42个月（中期分析）和约64个月（最终分析） | 有效性指标 | | 3 | 比较acalabrutinib/venetoclax（AV）组和化学免疫疗法对照组之间以及acalabrutinib/venetoclax/阿托珠单抗 （AVG）组和化学免疫疗法对照组之间由IRC和研究者评估的无事件生存期。 | 首例病人入组后约42个月（中期分析）和约64个月（最终分析） | 有效性指标 | | 4 | 比较acalabrutinib/venetoclax（AV）组和化学免疫疗法对照组之间以及acalabrutinib/venetoclax/阿托珠单抗 （AVG）组和化学免疫疗法对照组之间由IRC和研究者评估的客观缓解率。 | 首例病人入组后约42个月（中期分析）和约64个月（最终分析 | 有效性指标 | | 5 | 比较acalabrutinib/venetoclax（AV）组和化学免疫疗法对照组之间以及acalabrutinib/venetoclax/阿托珠单抗 （AVG）组和化学免疫疗法对照组之间由IRC和研究者评估的缓解持续时间。 | 首例病人入组后约42个月（中期分析）和约64个月（最终分析） | 有效性指标 | | 6 | 比较acalabrutinib/venetoclax（AV）组和化学免疫疗法对照组之间以及acalabrutinib/venetoclax/阿托珠单抗 （AVG）组和化学免疫疗法对照组之间的至下次治疗的时间。 | 首例病人入组后约42个月（中期分析）和约64个月（最终分析） | 有效性指标 | | 7 | 比较acalabrutinib/venetoclax（AV）组和化学免疫疗法对照组之间以及acalabrutinib/venetoclax/阿托珠单抗 （AVG）组和化学免疫疗法对照组之间的总生存期。 | 首例病人入组后约42个月（中期分析）和约64个月（最终分析） | 有效性指标 | | 8 | 比较治疗组间的MRD阴性率。 | 首例病人入组后约42个月（中期分析）和约64个月（最终分析） | 有效性指标 | | 9 | 比较治疗组间的安全性 | 首例病人入组后约42个月（中期分析）和约64个月（最终分析） | 安全性指标 |
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