HL-085胶囊优势;HL-085是上海科州药物研发有限公司和天津滨江药物研发有限公司联合开发的MEK 抑制剂。HL-085 可以提高化合物与MEK的亲和力， 体外对 MEK 的抑制活性相较 Selumetinib 和 MEK162 提高了近 6 倍，且对其它激酶没有抑制作用。本品具有强效选择性抗肿瘤活性，预计药效剂量远低于 Selumetinib，而且本品也具有良好类药性和耐受性，是一种新的 ATP 非竞争性 MEK 抑制剂。临床上有望用于治疗黑色素瘤、 非小细胞肺癌、结肠癌等存在RAF或RAS突变的恶性肿瘤。
临床试验详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20171061 |
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| 相关登记号 | CTR20191189；CTR20180314 |
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| 药物名称 | HL-085胶囊 |
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| 药物类型 | 化学药物 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | NRAS突变的晚期黑色素瘤 |
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| 试验专业题目 | 在NRAS突变晚期黑色素瘤患者中评价HL-085安全性、药代动力学和初步疗效的单臂、剂量爬坡和剂量扩展的I/II期临床研究 |
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| 试验通俗题目 | HL-085治疗NRAS突变晚期黑色素瘤的I/II期临床研究 |
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| 试验方案编号 | HL-085-101 1.6版 | 方案最新版本号 |
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| 版本日期: |
| 方案是否为联合用药 | 企业选择不公示 |
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三、临床试验信息
1、试验目的
在NRAS突变的晚期黑色素瘤患者中进行的剂量爬坡和剂量扩展的I/II期临床研究，旨在确定HL-085胶囊在NRAS突变的晚期黑色素瘤患者的耐受性、安全性，确定最大耐受剂量（MTD）/推荐的II期临床剂量（RP2D）和剂量限制性毒性（DLT）、确认HL-085胶囊的药代动力学特征、药效动力学和初步抗肿瘤疗效。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | 其它 其他说明: | 设计类型 | 单臂试验 |
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| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 18-70岁（含）男性或女性患者； | | 2 | 无法手术切除的III期或IV期、经组织学或细胞学确诊的黑色素瘤患者； | | 3 | 基线时能够提供足够的组织学标本进行基因突变检测并确定为NRAS突变患者； | | 4 | 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1版）有可测量的病灶； | | 5 | 在研究药物给药治疗前，既往化疗、免疫疗法或放疗必须已完成至少4周，并且在研究药物给药前，所有相关毒性反应（除脱发）均已得到恢复（恢复至≤1级或基线水平）； | | 6 | ECOG评分为0-1分； | | 7 | 预期寿命大于3个月； | | 8 | 研究治疗首次用药前至少14天内未接受任何大手术（基线肿瘤活检除外）或发生严重创伤； | | 9 | 能够口服药物； | | 10 | 开始给药前7天内进行的实验室检查确定： ● 绝对中性粒细胞计数≥1.5×109/L； ● 血小板计数≥100×109/L或大于实验室正常值范围下限； ● 血红蛋白≥9 g/dL； ● 血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）或Cockroft-Gault公式计算的肌酐清除率>60 mL/分钟； ● AST、ALT和碱性磷酸酶（ALP）≤1.5×ULN；并发肝转移者，AST、ALT≤3.0×ULN和ALP ≤6.0×ULN；并发骨转移者，ALP可以>1.5×ULN，但同时AST和ALT不可以>1.5×ULN，且在之前的14天内未接受过医学支持疗法； ● 总胆红素≤1.5×ULN（对于Gilbert综合征患者，总胆红素≤3×ULN）； ● 白蛋白≥3 g/dL。 | | 11 | 能够理解并自愿签署书面知情同意书，知情同意书必须在执行任何试验指定的程序前签署； | | 12 | 受试者必须自愿并能完成研究程序和随访检查。 |
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| 排除标准 | | 1 | 存在有EGFR突变和ALK融合； | | 2 | 有活动性中枢神经系统（CNS）损伤（即，影像学不稳定、症状性损害）的患者应排除。注：对于接受立体定向脑部放疗或手术治疗的患者，在大于等于3个月期间脑部无疾病进展，则可以入选； | | 3 | 研究给药开始前4周内，接受过其他任何研究治疗的患者； | | 4 | 无法吞咽胶囊或难治性恶心和呕吐、吸收不良、体外胆汁分流、或任何可能会妨碍研究药物充分吸收的显著的小肠切除； | | 5 | 筛选时Bazetts公式校正的ECG QTcB≥480msec，或有先天性长QT综合征病史； | | 6 | 开始研究治疗前4周内，出现国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE v5.0）中规定的3级出血症状； | | 7 | 研究给药前6个月内，出现以下任一情况：心肌梗塞、重度/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、症状性充血性心力衰竭、需要用药的严重心率不齐、难以控制的高血压、脑血管意外事件、或短暂性脑缺血发作、或症状性肺栓塞； | | 8 | 患者同时使用其他抗肿瘤药物伴随治疗（激素治疗可以接受）； | | 9 | 未得到控制的伴随疾病或感染性疾病； | | 10 | 既往或目前有视网膜静脉阻塞（RVO）、视网膜色素上皮脱离（RPED）等视网膜疾病； | | 11 | 活动性/慢性人免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）或乙型肝炎病毒（HBV）感染。活动性/慢性HBV感染定义为HBsAg或HBV DNA阳性，慢性HCV定义为抗-HCV或HCV RNA阳性； | | 12 | 已知患有慢性肝病； | | 13 | 同种异体骨髓移植或器官移植病史； | | 14 | 既往曾接受过特异性MEK抑制剂的患者； | | 15 | 过去5年内有恶性肿瘤病史的患者，但皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素瘤和宫颈原位癌彻底治愈患者和/或癌症已治愈无疾病或至少5年连续无疾病的任何恶性肿瘤患者除外； | | 16 | 可能增加参与研究和研究用药风险、或者可能会干扰研究结果解释的其他重度、急性、或慢性临床或精神疾病或实验室异常情况； | | 17 | 间质性肺病或间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎（即影响日常生活活动或需要干预治疗）的患者； | | 18 | 对于绝经前女性受试者（绝经后女性患者必须已绝经至少12个月才能被认为无生育能力）血清妊娠检查结果为阳性或经研究者判断，在研究期间及研究药物最后一次给药后至少30天内，有望怀孕、哺乳或不愿采用有效避孕措施的育龄受试者（包括男性受试者的育龄女性配偶）； | | 19 | 已知对研究药物成份或其类似物过敏的患者； | | 20 | 正在接受并且不能在开始研究治疗前至少1周和研究期间停用方案禁止的影响CYP同工酶（CYP2C9和CYP2C19的强诱导剂、强抑制剂）的静脉或口服药物的患者。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:HL-085胶囊
| 用法用量:胶囊剂；规格0.5mg，2.0mg；口服，一天两次，每次0.5mg，用药时程：连续用药直至出现不能耐受毒性、疾病进展、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。第1剂量组。
| | 2 | 中文通用名:HL-085胶囊
| 用法用量:胶囊剂；规格0.5mg，2.0mg；口服，一天两次，每次1mg，用药时程：连续用药直至出现不能耐受毒性、疾病进展、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。第2剂量组。
| | 3 | 中文通用名:HL-085胶囊
| 用法用量:胶囊剂；规格0.5mg，2.0mg；口服，一天两次，每次2mg，用药时程：连续用药直至出现不能耐受毒性、疾病进展、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。第3剂量组。
| | 4 | 中文通用名:HL-085胶囊
| 用法用量:胶囊剂；规格0.5mg，2.0mg；口服，一天两次，每次3mg，用药时程：连续用药直至出现不能耐受毒性、疾病进展、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。第4剂量组。
| | 5 | 中文通用名:HL-085胶囊
| 用法用量:胶囊剂；规格0.5mg，2.0mg；口服，一天两次，每次4mg，用药时程：连续用药直至出现不能耐受毒性、疾病进展、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。第5剂量组。
| | 6 | 中文通用名:HL-085胶囊
| 用法用量:胶囊剂；规格0.5mg，2.0mg；口服，一天两次，每次5mg，用药时程：连续用药直至出现不能耐受毒性、疾病进展、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。第6剂量组。
| | 7 | 中文通用名:HL-085胶囊
| 用法用量:胶囊剂；规格2.0mg；口服，一天两次，每次6mg，用药时程：连续用药直至出现不能耐受毒性、疾病进展、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。第6剂量组。
| | 8 | 中文通用名:HL-085胶囊
| 用法用量:胶囊剂；规格2.0mg；口服，一天两次，每次8mg，用药时程：连续用药直至出现不能耐受毒性、疾病进展、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。第7剂量组。
| | 9 | 中文通用名:HL-085胶囊
| 用法用量:胶囊剂；规格2.0mg；口服，一天两次，每次10mg，用药时程：连续用药直至出现不能耐受毒性、疾病进展、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。第8剂量组。
| | 10 | 中文通用名:HL-085胶囊
| 用法用量:胶囊剂；规格2.0mg；口服，一天两次，每次12mg，用药时程：连续用药直至出现不能耐受毒性、疾病进展、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。第7剂量组。
| | 11 | 中文通用名:HL-085胶囊
| 用法用量:胶囊剂；规格2.0mg；口服，一天两次，每次18mg，用药时程：连续用药直至出现不能耐受毒性、疾病进展、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。第8剂量组。
| | 12 | 中文通用名:HL-085胶囊
| 用法用量:胶囊剂，2mg/粒，每日两次，服药剂量依据患者入组的剂量组来确定，每治疗周期28天，连续服药直至出现不能耐受的毒性、疾病进展（PD）、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。
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| 对照药 | |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 最大耐受剂量（MTD）/推荐的II期临床剂量（RP2D）和剂量限制性毒性（DLT） | PK导入期（7天）+第1个治疗周期（28天） | 安全性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 药代动力学（PK）特征 | 试验全程 | 安全性指标 | | 2 | 药效动力学（PD）特征 | 试验全程 | 安全性指标 | | 3 | 初步抗肿瘤疗效，包括肿瘤客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS） | 第1周期第28天及随后每偶数周期(第2周期除外)第1天进行疗效评估，直至出现不能耐受毒性、疾病进展、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。 | 有效性指标 |
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