YH001优势： YH001 注射液是一种新型重组抗CTLA-4人源化单克隆抗体注射液。
临床试验详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20202475 |
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| 药物名称 | YH001 注射液 |
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| 药物类型 | 生物制品 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 治疗局部晚期或转移性实体瘤,黑色素瘤 |
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| 试验专业题目 | 在晚期实体瘤患者中评价重组抗CTLA-4人源化单克隆抗体注射液（YH001）的安全性、耐受性和有效性的剂量递增和剂量扩展的Ⅰ/Ⅱ期临床试验 |
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| 试验通俗题目 | YH001用于晚期实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期研究 |
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| 试验方案编号 | YH001003 | 方案最新版本号 | 1.1 |
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| 版本日期: | 2020-10-27 | 方案是否为联合用药 | 否 |
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三、临床试验信息
1、试验目的
第一阶段 主要目的：评价YH001在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性，确定DLT和MTD，为RP2D的选择提供理论依据。次要目的：评价YH001在晚期实体瘤患者中的人体药代动力学（PK）特征、免疫原性、研究者根据RECIST1.1 评估ORR。探索性目的：研究者根据iRECIST1.1初步评价YH001在晚期实体瘤患者中的抗肿瘤疗效，如数据允许评价暴露量与疗效和不良事件之间的关系。 第二阶段 主要目的：研究者根据RECIST1.1评价YH001在晚期黑色素瘤患者中的ORR。次要目的：评价YH001在晚期黑色素瘤患者中的安全性、免疫原性和PK特征；研究者根据RECIST1.1，评价YH001在晚期黑色素瘤患者中的其他抗肿瘤疗效。探索性目的：研究者根据irRECIST，评价YH001在晚期黑色素瘤患者中的抗肿瘤疗效；评估试验药物的暴露量与疗效和不良事件之间的关系（如数据允许）。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | 其它 其他说明:I/II期 | 设计类型 | 单臂试验 |
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| 随机化 | 随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 男性或女性患者, 年龄≥18岁。 | | 2 | 经组织学或细胞学确诊，且标准治疗失败或无标准治疗方案的晚期实体瘤患者（第一阶段）；经组织学或细胞学确诊的晚期黑色素瘤（第二阶段）。 | | 3 | ECOG评分为0-1分。 | | 4 | 预期生存时间≥3个月。 | | 5 | 器官功能水平必须符合下列要求： 血液学：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10^9/L，血小板计数≥100×10^9/L，血红蛋白（Hb）≥100 g/L（首次用药前 2 周内不能进行同种异体输血或生长因子支持治疗）； 肝脏：血清总胆红素（TBIL）≤1.5 倍正常值上限（ULN），天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3×ULN（原发性肝癌或肝转移患者：AST和/或 ALT≤5×ULN）； 肾脏：肌酐清除率（CrCL）≥50 mL/min。 | | 6 | 国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN，凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN。 | | 7 | 自愿入组并签署知情同意书，遵循试验治疗方案和访视计划。 | | 8 | 根据RECIST v1.1 实体肿瘤疗效评价标准，患者至少有一处影像学可测量病灶。 | | 9 | 所有育龄妇女、有生育能力的男性或其配偶均应在整个研究期间及末次用药后3个月内采取充分的屏障避孕措施。 |
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| 排除标准 | | 1 | 既往接受过任何抗CTLA-4抗体治疗。 | | 2 | 过去5年内或目前同时患有其他任何恶性肿瘤的患者，除已治愈的非黑色素瘤的皮肤癌、宫颈原位癌及乳腺导管原位癌等彻底治愈者除外。 | | 3 | 首次用药前4周内或5个半衰期内（以较长者为准）接受过其他抗肿瘤治疗如化疗、放疗、外科手术、靶向治疗、免疫治疗等。 | | 4 | 首次用药前4周内接受过重大手术（不包含血管通路建立手术）。 | | 5 | 首次用药前4周内接受过免疫抑制治疗。 | | 6 | 原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤，或有症状的CNS肿瘤。 | | 7 | 首次用药前4周内使用过其他任何研究药物，或参与过其他临床研究。 | | 8 | 首次用药前4周内接种过活疫苗或减毒疫苗 。 | | 9 | 已知对试验药物的活性成分及辅料、其他单克隆抗体或免疫肿瘤药物有严重过敏反应（≥3级）。 | | 10 | 首次用药前既往抗肿瘤治疗造成的毒副作用未恢复至≤1级（CTCAE v5.0）。 | | 11 | 有需要皮质类固醇治疗的间质性肺病或非感染性肺炎病史，或者目前存在间质性肺炎或肺感染性肺炎。 | | 12 | 既往免疫治疗中，发生≥3级的免疫相关的不良反应，或发生任何导致终止免疫治疗的不良反应。 | | 13 | 既往或者现存活动性肺结核。 | | 14 | 患有活动性自身免疫性疾病、需要全身治疗的自身免疫性疾病史、或首次用药前2年内有自身免疫性疾病史。但以下情况除外：白癜风、儿童时期哮喘/特异性反应、Ⅰ型糖尿病、甲状腺功能减退症可用替代治疗。 | | 15 | 患有临床不可控的疾病，包括但不限于严重糖尿病（空腹血糖> 250 mg/dl，1mg/dl=18mmol/L）、不可控的高血压（收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg）或其他需要全身治疗的严重疾病。 | | 16 | 患有活动性感染包括活动性乙型肝炎、活动性丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒感染。 | | 17 | 首次用药前6个月内发生严重的心脑血管疾病，如脑血管破裂，脑卒中，心肌梗死，不稳定心绞痛，充血性心力衰竭（纽约心脏病协会等级≥Ⅱ级），严重失控性心律失常等。 | | 18 | 心电图异常有临床意义的患者：QTcF≥470 msec（经Fridericia校对），或有先天性长QT综合征病史，或正在使用任何已知的QTc延长的药物。 | | 19 | 同种异体骨髓移植或器官移植病史。 | | 20 | 患有已知的可能影响试验依从性的精神疾病障碍、药物滥用史、吸毒史或酒精依赖史。 | | 21 | 研究者判定因其他原因不适合参加本研究的患者。 | | 22 | 首次用药前6 个月内患有胃肠道穿孔、瘘管或腹腔内脓肿，或患有控制不良或反复发作的炎症性肠病病史（包括溃疡性结肠炎及克罗恩病），或患有活动性消化道溃疡或中度以上的食管静脉曲张。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:YH001 注射液
英文通用名:YH001 Injection
商品名称:NA | 剂型:注射液
规格:100 mg（10 mL）/瓶
用法用量:静脉输注，每3 周1 次给药，选定剂量为0.05 mg/kg 。
用药时程:DLT观察期为首次用药后21天，期间进行3次安全检查，若无DLT发生，且研究者认为继续治疗可为受试者带来临床获益，每3周1次给药，直至出现疾病进展、不可耐受的不良事件、退出或达到其他中止治疗标准（以先发生者为准），最长治疗时间不超过1年。 | | 2 | 中文通用名:YH001 注射液
英文通用名:YH001 Injection
商品名称:NA | 剂型:注射液
规格:100 mg（10 mL）/瓶
用法用量:静脉输注，每3 周1 次给药，选定剂量为0.1mg/kg 。
用药时程:DLT观察期为首次用药后21天，期间进行3次安全检查，若无DLT发生，且研究者认为继续治疗可为受试者带来临床获益，每3周1次给药，直至出现疾病进展、不可耐受的不良事件、退出或达到其他中止治疗标准（以先发生者为准），最长治疗时间不超过1年。 | | 3 | 中文通用名:YH001 注射液
英文通用名:YH001 Injection
商品名称:NA | 剂型:注射液
规格:100 mg（10 mL）/瓶
用法用量:静脉输注，每3 周1 次给药，选定剂量为0.3 mg/kg 。
用药时程:DLT观察期为首次用药后21天，期间进行3次安全检查，若无DLT发生，且研究者认为继续治疗可为受试者带来临床获益，每3周1次给药，直至出现疾病进展、不可耐受的不良事件、退出或达到其他中止治疗标准（以先发生者为准），最长治疗时间不超过1年。 | | 4 | 中文通用名:YH001 注射液
英文通用名:YH001 Injection
商品名称:NA | 剂型:注射液
规格:100 mg（10 mL）/瓶
用法用量:静脉输注，每3 周1 次给药，选定剂量为1.0 mg/kg 。
用药时程:DLT观察期为首次用药后21天，期间进行3次安全检查，若无DLT发生，且研究者认为继续治疗可为受试者带来临床获益，每3周1次给药，直至出现疾病进展、不可耐受的不良事件、退出或达到其他中止治疗标准（以先发生者为准），最长治疗时间不超过1年。 | | 5 | 中文通用名:YH001 注射液
英文通用名:YH001 Injection
商品名称:NA | 剂型:注射液
规格:100 mg（10 mL）/瓶
用法用量:静脉输注，每3 周1 次给药，选定剂量为2.0 mg/kg 。
用药时程:DLT观察期为首次用药后21天，期间进行3次安全检查，若无DLT发生，且研究者认为继续治疗可为受试者带来临床获益，每3周1次给药，直至出现疾病进展、不可耐受的不良事件、退出或达到其他中止治疗标准（以先发生者为准），最长治疗时间不超过1年。 | | 6 | 中文通用名:YH001 注射液
英文通用名:YH001 Injection
商品名称:NA | 剂型:注射液
规格:100 mg（10 mL）/瓶
用法用量:静脉输注，每3 周1 次给药，选定剂量为4.0 mg/kg 。
用药时程:DLT观察期为首次用药后21天，期间进行3次安全检查，若无DLT发生，且研究者认为继续治疗可为受试者带来临床获益，每3周1次给药，直至出现疾病进展、不可耐受的不良事件、退出或达到其他中止治疗标准（以先发生者为准），最长治疗时间不超过1年。 | | 7 | 中文通用名:YH001 注射液
英文通用名:YH001 Injection
商品名称:NA | 剂型:注射液
规格:100 mg（10 mL）/瓶
用法用量:静脉输注，每3 周1 次给药，选定剂量为6.0 mg/kg 。
用药时程:DLT观察期为首次用药后21天，期间进行3次安全检查，若无DLT发生，且研究者认为继续治疗可为受试者带来临床获益，每3周1次给药，直至出现疾病进展、不可耐受的不良事件、退出或达到其他中止治疗标准（以先发生者为准），最长治疗时间不超过1年。 | | 8 | 中文通用名:YH001 注射液
英文通用名:YH001 Injection
商品名称:NA | 剂型:注射液
规格:100 mg（10 mL）/瓶
用法用量:静脉输注，每3 周1 次给药，选定MTD以下的1-2个剂量进行研究（第二阶段）。
用药时程:每3周1次给药，直至出现疾病进展、不可耐受的不良事件、退出或达到其他中止治疗标准（以先发生者为准)，最长治疗时间不超过1年（第二阶段）。 |
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| 对照药 | |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 将根据NCI CTCAE 5.0版监测不良事件（AE），以评估YH001的安全性特征。将根据YH001的安全性和耐受性确定MTD 和/或RP2D（仅针对第一阶段）。 | 整个研究期间 | 安全性指标 | | 2 | 客观缓解率（ORR）（仅针对第二阶段） | 整个研究期间 | 有效性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 由研究者根据RECIST 1.1评估：ORR、DOR、起TTR、PFS、OS、DCR和DDC（仅针对第一阶段） | 整个研究期间 | 有效性指标 | | 2 | 将根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE）5.0版监测不良事件（AE），以评估YH001单药或联合拓益？的安全性和耐受性。（仅针对第二阶段） | 整个研究期间 | 安全性指标 | | 3 | 由研究者根据RECIST 1.1评估：缓解持续时间（DOR）、起效时间（TTR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和疾病控制持续时间（DDC）（仅针对第二阶段）。 | 整个研究期间 | 有效性指标 |
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