片仔癀二线治疗不可切除原发性肝癌（瘀毒蕴结证）有效性与安全性的多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照II期临床试验

片仔癀二线治疗不可切除原发性肝癌（瘀毒蕴结证）有效性与安全性的多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照II期临床试验(图1)

片仔癀的优势：在临床上片仔癀是有很好疗效的中成药制剂,具体的功效主要是清热解毒,凉血化瘀,消肿止痛。在临床上用于治疗热毒血瘀,所导致的急性病毒性肝炎

临床研究详情：

一、题目和背景信息

登记号	CTR20213258
相关登记号
药物名称	片仔癀曾用名:
药物类型	中药/天然药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	不可切除原发性肝癌
试验专业题目	片仔癀二线治疗不可切除原发性肝癌（瘀毒蕴结证）有效性与安全性的多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照II期临床试验
试验通俗题目	片仔癀二线治疗不可切除原发性肝癌（瘀毒蕴结证）有效性与安全性的多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照II期临床试验
试验方案编号	ZZPZH-PZH-01	方案最新版本号	V1.1
版本日期:	2021-09-24	方案是否为联合用药	否

二、申请人信息

1、试验目的三、临床试验信息

1.评价针对至少接受一次一线系统治疗失败或不可耐受的不可切除原发性肝癌患者，初步比较片仔癀与安替可胶囊二线治疗不可切除原发性肝癌的有效性；2.观察片仔癀用于治疗不可切除原发性肝癌受试者的安全性。

2、试验设计

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

3、受试者信息

年龄

18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)

性别

男+女

健康受试者

无

入选标准

1	年龄：18-75岁，性别不限；
2	符合《原发性肝癌诊疗规范》（2019年版）经病理组织学或者细胞学检查确诊的原发性肝癌患者，且至少有一个可测量病灶（根据RECIST 1.1版要求该可测量病灶螺旋CT扫描长径≥10mm或肿大淋巴结短径≥15mm，RECIST 1.1版见附件1）；
3	中医辨证为瘀毒蕴结证（可兼见以下证型者：脾虚证、湿热证、气滞证、阴虚证及阳虚水泛证）；
4	BCLC分期不可手术切除的B期，或C期；或CNLC分期不可手术切除的IIb期，或IIIa，或IIIb期；
5	入组前至少接受一次不可切除原发性肝癌的一线系统治疗后（一线系统治疗方案包括系统化疗、靶向治疗、免疫治疗、系统化疗联合靶向治疗、免疫治疗联合系统化疗、免疫治疗联合靶向治疗及免疫治疗联合免疫治疗），治疗失败或不可耐受的原发性肝癌患者；注：治疗失败的定义：治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发。不可耐受的定义：在治疗过程中出现≥Ⅳ级的血液学毒性或≥Ⅲ级的非血液学毒性或≥Ⅱ级的心、肝、肾等主要脏器的损害（参考NCI-CTCAE v5.0标准）。
6	一线系统治疗失败或不可耐受，末次停药时间距入组本研究（签署知情同意书的时间）≥4周且不良事件基本恢复正常（NCI-CTCAE v5.0 ≤ Ⅰ级）；
7	首次用药前2周内未使用可能有抗肝癌作用的中药制剂包括但不限于：得力生注射液、康莱特注射液或软胶囊、艾迪或康赛迪注射液、榄香烯、槐耳颗粒、华蟾素注射液或口服制剂、康艾注射液、金龙胶囊、鸦胆子油软胶囊或口服乳液、复方斑蝥胶囊和肝复乐片等；
8	Child-Pugh肝功能评级：A级或B级；
9	入组时预期生存时间大于12周；
10	入组前1周内ECOG PS评分：0-2分；
11	11.主要器官功能符合下列标准： ①血液学（筛查前14天内未输血、未使用G-CSF、未使用药物纠正）：血小板≥60×109/L，血红蛋白≥85g/l，白细胞≥3.0×109/L，中性粒细胞计数≥1.5×109/L；以上三项可以视患者状况放宽为：血小板50~60×109/L，血红蛋白80~85g/l，白细胞2.5~3.0×109/L，中性粒细胞计数1.0~1.5×109/L也可入组（含临界值）。 ②肝脏：总胆红素≤3倍正常值上限，天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤5倍正常值上限；白蛋白≥28g/L； ③肾脏：血清肌酐≤1.5倍正常值上限或肌酐清除率（Cockcroft-Gaulty公式）≥50ml/min；
12	若HBV-DNA≥104 copies /ml (2000IU/ml)，需先行抗病毒保肝治疗，待HBV-DNA<104 copies /ml (2000IU/ml)方可入组；
13	育龄妇女必须在入组前7天内进行妊娠试验（血清或尿液）且结果为阴性，并且愿意从签署知情同意书起采用充分的避孕措施；育龄期男性必须同意从签署知情同意书起采用充分的避孕措施；时间限定为从签署知情同意书至最后一次用药后3个月；
14	受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。

排除标准

1	符合下列任何一种肝癌影像学检查结果： ①≥50%肝占位的肝细胞癌； ②明显浸润胆管； ③癌栓占据门脉主干血管管径超过50%或癌栓侵犯肠系膜静脉或下腔静脉。
2	接受任何原发性肝癌二线及后线系统治疗的患者；
3	有临床意义的腹水，即通过筛选期体检发现为2-3级的腹水
4	受试者在随机化以前4周内接受过任何局部抗癌治疗（包括手术、经皮乙醇注射、射频消融、经动脉[化疗]栓塞、肝脏动脉内化疗、生物、免疫疗法、激素或放疗）或任何血液强化治疗（包括输血、血液制品或刺激血细胞生成的药物，如粒细胞集落刺激因子[G-CSF]）；
5	已知肝胆管细胞癌和混合细胞癌及纤维板层细胞癌；以往（5年内）或同时患有其它未治愈的恶性肿瘤，对于已治愈的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌、浅表膀胱肿瘤（Ta，Tis，T1）除外；入选前>5年已治愈的其他恶性肿瘤患者可允许入组；
6	患有按照NCI-CTCAE v5.0分级Ⅱ级以上心肌缺血或心肌梗塞、控制不良的心律失常及按照NYHA标准Ⅲ～Ⅳ级心功能不全；
7	既往肝移植史或准备进行肝移植的患者；
8	阻塞性黄疸以及肝功能衰竭，出现肝性脑病；
9	活动性丙肝，即抗-HCV阳性且HCV-RNA阳性者；
10	人免疫缺陷病毒（HIV）检查结果为阳性，或有需要使用系统性抗生素来治疗的严重感染（肝炎病毒除外）；
11	具有影响口服药物的多种因素（如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻，明显影响药物服用和吸收的情况）；
12	以往3个月之内有消化道出血病史或具有明确的胃肠道出血倾向，如：研究者判断有出血危险的食道静脉曲张、有局部活动性溃疡病灶者；
13	患者具有任何活动性、已知或可疑自身免疫性疾病，包括但不限于：自身免疫性肝炎、间质性肺炎、肠炎、血管炎、肾炎；受试者需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘；但以下患者允许入组：无需进行全身治疗的白癜风、银屑病、脱发，控制良好的I型糖尿病，经替代治疗甲状腺功能正常的甲减；
14	已证实的任何脑、硬膜下转移者；疑有中枢神经系统转移者需做头颅MRI；
15	凝血功能异常：凝血酶原时间（PT）>16s或国际标准化比值（INR）≥1.5；
16	伴有严重神经系统、心、肺、造血系统或内分泌系统等原发性疾病及精神病患者；怀疑或确有酒精、药物滥用史者；已知或怀疑对试验药及其辅料有过敏史者；
17	已发生骨转移的患者，在参加该研究前的4周内接受过姑息性放疗（放疗区域＞5%骨髓区域）；
18	筛选前3个月内参加过其他药物临床试验；
19	研究者认为不适宜参加本研究的其它原因。

4、试验分组

试验药

序号	名称	用法
1	中文通用名:片仔癀英文通用名:PIEN TZE HUANG 商品名称:NA	剂型:锭剂规格:3g/粒用法用量:每次0.6g，每日3次，口服。用药时程:连续用药28天为一个用药周期，连续观察至受试者达到终止治疗标准。

对照药

序号	名称	用法
1	中文通用名:安替可胶囊英文通用名:Antike Jiaonang 商品名称:NA	剂型:胶囊规格:每粒装0.22g 用法用量:每次2粒，每日3次，口服。用药时程:本试验以连续用药28天为一个用药周期，连续观察至受试者达到终止治疗标准。

5、终点指标

主要终点指标及评价时间

序号	指标	评价时间	终点指标选择
1	总生存期（OS）	每4周一次直至死亡	有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号	指标	评价时间	终点指标选择
1	3个月、6个月和12个月的总生存率	3个月、6个月、12个月	有效性指标
2	无进展生存期（PFS）	每4周一次直至进展或死亡	有效性指标
3	3个月、6个月和12个月的无进展生存率	3个月、6个月、12个月	有效性指标
4	疾病进展时间（TTP）	每4周一次直至进展	有效性指标
5	缓解持续时间（DOR）	每4周一次直至进展	有效性指标
6	客观缓解率（ORR）	每4周一次直至进展	有效性指标
7	疾病控制率（DCR）	每4周一次直至进展	有效性指标
8	疾病稳定（SD）≥4周（特指确认的SD）的患者在可评价疗效患者中的百分比	每4周一次直至进展	有效性指标
9	生活质量评分	每8周一次	有效性指标
10	疼痛症状NRS评分	每周一次	有效性指标
11	肝功能Child-Pugh评分	每8周一次	有效性指标
12	安德森症状评估表	每周一次	有效性指标
13	中医证候评分	每4周一次	有效性指标
14	免疫功能指标：相关细胞免疫以及细胞因子的检测	每8周一次	有效性指标
15	ICG清除试验	每8周一次	有效性指标
16	生命体征（体温、呼吸、脉搏、血压[坐位]）	研究期间	安全性指标
17	不良反应、不良事件发生率，重点关注消化道不良反应、皮肤瘙痒及女性子宫内膜厚度监测	研究期间	安全性指标
18	实验室检查：血常规、尿常规、肝功能、肾功能、凝血五项、大便常规及大便潜血	研究期间	安全性指标
19	十二导联心电图	研究期间	安全性指标

6、数据安全监查委员会（DMC）

无

7、为受试者购买试验伤害保险

有

四、研究者信息

1、主要研究者信息

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	广州中医药大学第一附属医院	林丽珠	中国	广东省	广州市
2	湖南省肿瘤医院	李东芳	中国	湖南省	长沙市
3	海南省中医院	姜靖雯	中国	海南省	海口市
4	上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院	许玲	中国	上海市	上海市
5	广西中医药大学第一附属医院	石玮	中国	广西壮族自治区	南宁市
6	广西中医药大学附属瑞康医院	练祖平	中国	广西壮族自治区	南宁市
7	上海长海医院	翟笑枫	中国	上海市	上海市
8	湖南省中医药研究院附属医院	曾普华	中国	湖南省	长沙市
9	湖南中医药大学第一附属医院	郭忠聪	中国	湖南省	长沙市
10	郑州市中心医院	易善永	中国	河南省	郑州市
11	南华大学附属第一医院	文美玲	中国	湖南省	衡阳市
12	常德市第一人民医院	肖泽民	中国	湖南省	常德市
13	邵阳市中心医院	刘新福	中国	湖南省	邵阳市
14	蚌埠医学院第二附属医院	臧家兰	中国	安徽省	阜阳市
15	南充市中心医院	孙永红	中国	四川省	南充市
16	南阳医学高等专科学校第一附属医院	时沛	中国	河南省	南阳市

2、各参加机构信息

五、伦理委员会信息

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	广州中医药大学第一附属医院伦理委员会	修改后同意	2021-09-30

六、试验状态信息

1、试验状态

进行中（招募中）

2、试验人数

目标入组人数	国内: 120 ；
已入组人数	国内: 1 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

3、受试者招募及试验完成日期

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2022-01-25；
第一例受试者入组日期	国内：2022-01-28；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

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片仔癀二线治疗不可切除原发性肝癌（瘀毒蕴结证）有效性与安全性的多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照II期临床试验 2022-04-14 13:25:45

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