临床试验详情
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20202269 |
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| 相关登记号 | CTR20160348,CTR20190952 |
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| 药物名称 | SKLB1028胶囊 曾用名: |
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| 药物类型 | 化学药物 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | FLT3突变的复发/难治性急性髓系白血病 |
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| 试验专业题目 | SKLB1028胶囊治疗FLT3突变的复发/难治性AML患者的随机、开放、挽救性化疗对照、多中心Ⅲ期研究 |
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| 试验通俗题目 | SKLB1028胶囊治疗FLT3突变的复发/难治性AML患者的Ⅲ期研究 |
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| 试验方案编号 | HA114-CSP-003 | 方案最新版本号 | V3.0 |
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| 版本日期: | 2021-06-18 | 方案是否为联合用药 | 否 |
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三、临床试验信息
1、试验目的
主要目的： 1.期中分析主要目的：通过评估SKLB1028治疗FLT3突变，R/R AML的完全缓解/部分血液学恢复的完全缓解率（CR/CRh），确证SKLB1028的临床获益； 2.试验最终主要目的：确证SKLB1028治疗FLT3突变，R/R AML的总生存期（OS）优于对照组FLT3突变。 次要目的： 1.确证SKLB1028治疗FLT3突变，R/R AML的无事件生存期（EFS）优于对照组FLT3突变； 2.确证SKLB1028治疗FLT3突变，R/R AML的缓解持续时间（DOR）优于对照组； 3.比较SKLB1028与挽救性化疗治疗FLT3突变，R/R AML的安全性。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | III期 | 设计类型 | 平行分组 |
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| 随机化 | 随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 自愿参加研究并签署知情同意书； | | 2 | 男性或女性中国患者，年龄≥18岁； | | 3 | 病理学和形态学诊断符合世界卫生组织（WHO）2016年分类的原发性AML或者继发于骨髓增生异常综合征（MDS）的AML； | | 4 | 受试者接受一线AML治疗（进行或未进行HSCT）后出现难治或复发； | | 5 | 5. 由中心实验室检测受试者骨髓或外周血FLT3突变阳性。如果根据研究者判断，受试者疾病处于快速增殖状态，无法等待中心实验室的检测结果，则可以根据受试者末次干预性治疗结束后进行的当地实验室检测结果入组。结果显示存在以下任何FLT3突变类型则可入选：FLT3内部串联重复（ITD）、FLT3酪氨酸激酶域（TKD）/D835或FLT3-TKD/I836 | | 6 | ECOG评分≤2； | | 7 | 根据研究者的评估，受试者符合本试验方案中挽救性化疗方案的治疗标准； | | 8 | 实验室检查结果符合以下标准： a、 血清AST、ALT≤3.0×ULN； b、 总血清胆红素≤1.5×ULN； c、 血清肌酐≤3.0×ULN或肾小球滤过率≥30mL/min。 | | 9 | 受试者能够口服受试药物； | | 10 | 育龄期女性/男性受试者需在签署知情同意书开始直至末次给药后180天采取充分的非药物避孕措施，并不得捐献精子或卵子。 |
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| 排除标准 | | 1 | 确诊的急性早幼粒细胞白血病（APL），或BCR-ABL阳性白血病（即慢性髓系白血病急变）。 | | 2 | 诊断患有继发于既往其他肿瘤（除MDS之外）化疗或放疗的AML； | | 3 | 中枢神经受累的AML（定义为临床症状高度怀疑中枢侵犯，且影像学证据支持）； | | 4 | 经对症治疗不易纠正，且既往反复发作的顽固性低钾血症或低镁血症； | | 5 | 现患临床意义显著的移植物抗宿主病（GVHD）或正在接受全身性皮质醇激素治疗GVHD； | | 6 | 既往有其它恶性肿瘤史（以下情况除外：无疾病状态5年以上者；已经完成治疗的非黑色素瘤皮肤癌、宫颈或乳腺原位癌 [无论疾病状态如何]；局限性前列腺癌经过放疗或手术治疗后无复发和进展等治疗后预期可痊愈的肿瘤）； | | 7 | 筛选期患者具有临床上明显的凝血异常，比如弥散性血管内凝血（DIC）、血友病A、血友病B、血管性血友病； | | 8 | 进入研究前4周内进行过主要脏器的大手术治疗；或尚未从之前的任何有创性操作中完全恢复； | | 9 | 进入研究前4周内进行过放射治疗； | | 10 | 现患纽约心脏病协会（NYHA）分级3级或4级充血性心力衰竭，或曾有NYHA分级 3级或4级充血性心力衰竭病史者，除非在进入研究前1个月内进行了超声心动图检查，显示左心室射血分数≥45％，否则不得参加研究（NYHA分级见附录8）； | | 11 | 现患心动过缓，心率小于50次/分，使用起搏器的受试者除外； | | 12 | 筛选期心电图检测QTc＞480 ms； | | 13 | 筛选期诊断或怀疑长QT综合征（包括有长QT综合征家族史）； | | 14 | 现患二度（Mobita Ⅱ）或三度房室传导阻滞病（使用起搏器的受试者除外）； | | 15 | 筛选前6个月内具有无法控制的心绞痛或心肌梗死病史； | | 16 | 筛选期存在完全性左束支传导阻滞； | | 17 | 新出现的有临床意义的心律失常（贫血、感染及AML引起的窦性心动过速除外）或既往存在心律失常需要长时间服用可能延长QT间期药物的受试者； | | 18 | 现患活动性或无法控制的感染； | | 19 | 乙肝表面抗原阳性或既往有乙型肝炎病史者，且近3个月内伴HBV-DNA≥2000IU/mL；丙型肝炎抗体阳性者，近3月内伴HCV-RNA阳性； | | 20 | 抗人类免疫缺陷病毒抗体或抗梅毒螺旋体特异性抗体检查阳性者； | | 21 | 在服用试验药物前，距离结束上次AML治疗的时间：细胞毒类化疗药物＜2周，或者非细胞毒类药物＜5个半衰期（用于控制白细胞过多的羟基脲及其他治疗除外）； | | 22 | 受试者在服用试验药物之前两周内服用过CYP 2C8和CYP 3A4酶的强诱导剂或强抑制剂； | | 23 | 既往曾使用过其他FLT3抑制剂（如Gilteritinib，Quizatinib和Crenolanib等），索拉非尼除外； | | 24 | 孕期（筛选期血妊娠试验阳性）和哺乳期女性； | | 25 | 研究者认为不能进入研究的患者。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:SKLB1028胶囊
英文通用名:NA
商品名称:NA | 剂型:胶囊
规格:50mg/粒
用法用量:空腹口服150mg，每天两次（BID）
用药时程:口服给药，每日两次，28天为一个给药周期，持续服用本试验药物直至符合终止标准，或者本产品上市。 |
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| 对照药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:LoDAC方案-注射用盐酸阿糖胞苷
英文通用名:Cytarabine Hydrochloride for Injection
商品名称:NA | 剂型:注射剂
规格:100mg
用法用量:皮下注射（SC）或静脉注射（IV），10~20 mg，每12小时1次，共7~14天。
用药时程:受试者将持续接受治疗直至符合治疗终止标准。 | | 2 | 中文通用名:注射用阿扎胞苷
英文通用名:Azacitidine for Injection
商品名称:NA | 剂型:注射剂
规格:100mg
用法用量:SC或IV，75 mg / m^2，每天1次，共5~7天；
用药时程:受试者将持续接受治疗直至符合治疗终止标准。 | | 3 | 中文通用名:HAA方案-高三尖杉酯碱（HHT）
英文通用名:Homoharringtonine Injection
商品名称:NA | 剂型:注射剂
规格:1ml：1mg
用法用量:静脉滴注，2 mg/m^2，第1~7天（或 HHT 2 mg/m^2，每日2次，第1~3天）；
用药时程:接受HAA方案的受试者将接受一个周期的治疗。并在一周期后进行骨髓评估，根据研究者判断疗效评估结果是否进入第二轮化疗，疾病进展的受试者将在第一周期后中止研究治疗。 | | 4 | 中文通用名:HAA-注射用盐酸阿糖胞苷
英文通用名:Cytarabine Hydrochloride for Injection
商品名称:NA | 剂型:注射剂
规格:100mg
用法用量:静脉滴注，100~200 mg/m^2，第1~7天
用药时程:接受HAA方案的受试者将接受一个周期的治疗。并在一周期后进行骨髓评估，根据研究者判断疗效评估结果是否进入第二轮化疗，疾病进展的受试者将在第一周期后中止研究治疗。 | | 5 | 中文通用名:HAA-注射用盐酸阿柔比星
英文通用名:Aclarubicin Hydrochloride for Injection
商品名称:NA | 剂型:注射剂（冻干）
规格:20mg
用法用量:静脉滴注，20 mg/d，第1~7天。
用药时程:接受HAA方案的受试者将接受一个周期的治疗。并在一周期后进行骨髓评估，根据研究者判断疗效评估结果是否进入第二轮化疗，疾病进展的受试者将在第一周期后中止研究治疗。 | | 6 | 中文通用名:FLAG-重组人粒细胞刺激因子（G-CSF）
英文通用名:Recombinant Human Granulocyte Colony-stimulating Factor Injection
商品名称:立生素 | 剂型:注射剂
规格:150μg/支
用法用量:SC或IV，300 μg / m^2，给药5天（第1至5天）。化疗完成后，再次给予G-CSF，直至ANC> 0.5×10^9 / L；
用药时程:接受FLAG方案的受试者将接受一个周期的治疗。并在一周期后进行骨髓评估，根据研究者判断疗效评估结果是否进入第二轮化疗，疾病进展的受试者将在第一周期后中止研究治疗。 | | 7 | 中文通用名:FLAG-注射用磷酸氟达拉滨
英文通用名:Fludarabine Phosphate for Injection
商品名称:NA | 剂型:注射剂
规格:50mg
用法用量:静脉滴注，30 mg / m^2，每天1次，共5天（第2至6天）
用药时程:接受FLAG方案的受试者将接受一个周期的治疗。并在一周期后进行骨髓评估，根据研究者判断疗效评估结果是否进入第二轮化疗，疾病进展的受试者将在第一周期后中止研究治疗。 | | 8 | 中文通用名:FLAG方案-注射用盐酸阿糖胞苷
英文通用名:Cytarabine Hydrochloride for Injection
商品名称:NA | 剂型:注射剂
规格:0.3g/支
用法用量:静脉滴注，1000~2000 mg / m^2，每天1次共5天（第2至6天）
用药时程:接受FLAG方案的受试者将接受一个周期的治疗。并在一周期后进行骨髓评估，根据研究者判断疗效评估结果是否进入第二轮化疗，疾病进展的受试者将在第一周期后中止研究治疗。 |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 期中分析：试验组CR/CRh率 | 试验期间 | 有效性指标 | | 2 | 最终分析：总生存期（OS） | 试验结束时 | 有效性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 无事件生存期（EFS） | 试验结束时 | 有效性指标 | | 2 | 缓解持续时间（DOR） | 试验结束时 | 有效性指标 | | 3 | 无白血病生存期 | 试验结束时 | 有效性指标 | | 4 | CR率 | 试验结束时 | 有效性指标 | | 5 | 完全缓解时间 | 试验结束时 | 有效性指标 | | 6 | 缓解时间 | 试验结束时 | 有效性指标 | | 7 | 造血干细胞移植率 | 试验结束时 | 有效性指标 | | 8 | 输血转化率和非输血依赖维持率 | 试验结束时 | 有效性指标 | | 9 | 安全性：不良事件、生命体征、实验室检查、体格检查、十二导联心电图（ECGs）、ECOG评分； | 试验期间 | 安全性指标 | | 10 | 群体药代动力学参数：CL/F、Vc/F、Vp/F、Q/F、KA和 ALAG1 | 试验期间 | 有效性指标+安全性指标 | | 11 | FLT3基因突变状态 | 试验结束时 | 有效性指标 | | 12 | 探索SKLB1028活性的生物标志物 | 试验结束时 | 有效性指标 | | 13 | 患者报告的结果： a) 患者报告的疲劳； b) 欧洲五维健康量表。 | 试验期间 | 有效性指标 | | 14 | MRD＜0.01%率 | 试验结束时 | 有效性指标 | | 15 | 医疗资源使用情况 | 试验期间 | 安全性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、为受试者购买试验伤害保险
