临床试验详情
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20202196 |
|---|
| 相关登记号 |
|
|---|
| 药物名称 | Uproleselan注射液 曾用名: |
|---|
| 药物类型 | 化学药物 |
|---|
| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
|---|
| 适应症 | 成人复发或难治性急性髓系白血病 |
|---|
| 试验专业题目 | 一项在中国复发或难治性急性髓系白血病受试者中评估Uproleselan联合化疗的药代动力学、安全性、耐受性和有效性的I期、开放、多中心研究 |
|---|
| 试验通俗题目 | Uproleselan注射液治疗成人复发或难治性急性髓系白血病的I期研究 |
|---|
| 试验方案编号 | APL-106-01 | 方案最新版本号 | 3.0版 |
|---|
| 版本日期: | 2020-09-28 | 方案是否为联合用药 | 是 |
|---|
三、临床试验信息
1、试验目的
本研究的主要目的： 描述Uproleselan在中国复发或难治性急性髓系白血病（AML）受试者中的药代动力学（PK）特征； 评价Uproleselan联合化疗的安全性和耐受性。 次要目的： 描述Uproleselan联合化疗所到达的总生存期（OS）； 描述Uproleselan联合化疗获得的缓解率（完全缓解[CR]率、CR/完全缓解伴有全血细胞计数不完全恢复[CRi]、CR/完全缓解伴有部分计数恢复[CRh]）； 描述Uproleselan联合化疗诱导期重度口腔粘膜炎的发生率及持续时间，巩固期重度口腔粘膜炎的发生率及持续时间。
2、试验设计
| 试验分类 | 药代动力学/药效动力学试验 | 试验分期 | I期 | 设计类型 | 单臂试验 |
|---|
| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
|---|
3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 60岁(最大年龄) |
|
|
|---|
| 性别 | 男+女 |
|
|
|---|
| 健康受试者 | 无 |
|---|
| 入选标准 | | 1 | 在开始研究相关操作前均需签署ICF。 | | 2 | 年龄为18至60岁（含），男女不限。 | | 3 | 根据WHO标准（2008年）确诊的AML（包括继发性AML）。细胞遗传学异常t（8；21）（q22；q22）、inv（16）（p13q22）或t（16；16）（p13；q22）的受试者，无论原始细胞百分比为多少，均被诊断为AML。在Uproleselan首次给药后约4周内提供完整的免疫组织化学和/或细胞化学及分子遗传学分析（进入研究时不需要）。 | | 4 | 对于原发难治性AML： a. 难治性疾病定义为开始接受含蒽环类药物的诱导治疗后疾病至少持续28天（骨髓原始细胞≥5%），或首次缓解（CR、CRi、完全缓解伴有血小板恢复不完全[CRp]、CRh）不足90天后复发。不可存在孤立性髓外浸润。 b. 持续性疾病（骨髓中原始细胞≥5%）：既往必须接受过1次（并且仅1次）含蒽环类药物的诱导治疗。除以下情况外，不得进行第二次诱导缓解。 1) 可在28天内使用含相同化疗药物（如阿糖胞苷/柔红霉素“7+3”和“5+2”；或阿糖胞苷/柔红霉素“7+3”和“7+3”）的同类治疗方案进行再诱导。 2) 可在28天内使用含其他蒽环类药物（如第1次诱导使用阿糖胞苷/柔红霉素，第2次诱导使用阿糖胞苷/伊达比星）。 3) 既往采用特定方案（维纳妥拉/低甲基化药物[HMA]、维纳妥拉/低剂量阿糖胞苷[LDAC]、HMA单药）后，可采用蒽环类药物诱导方案进行诱导。可能接受某些方案（维纳妥拉/HMA、维纳妥拉/LDAC、单药HMA）达到缓解，然后复发，现在对含蒽环类药物的诱导治疗无效。 c. 首次缓解（CR、CRi、CRp、CRh）不足90天后复发： 1) 任何诱导方案首次缓解后，复发前可能接受了巩固治疗。 对于复发性AML，必须为未经治疗的首次或二次复发。 a. 复发性疾病定义为根据欧洲白血病网（European Leukemia Net, ELN）缓解标准，既往达到CR、CRi、CRp或CRh后，骨髓中原始细胞≥5%。CR1（第一次缓解）和CR2的最短缓解持续时间需分别≥90天和≥45天，定义为记录的缓解日期到复发期为90天或45天。不可存在孤立性髓外浸润。 b. 旨在诱导缓解而使用的细胞毒性或非细胞毒性治疗，无论使用何种药物，均将被视为诱导治疗，以此判断患者是否符合“未经治疗的复发”。例如：含蒽环类、阿糖胞苷、氯法拉滨、克拉屈滨的方案及抗体-药物偶联物。 c. 既往可使用某些方案（维纳妥拉/HMA、维纳妥拉/LDAC、HMA单药）治疗。 d. 在评估“未经治疗”时，单独使用的FLT3抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、IDH1/IDH2抑制剂或类似靶向抑制剂不属于细胞毒性化疗，可以使用。 | | 5 | 外周血绝对原始细胞计数（ABC）≤40.0×109/L（ABC=外周血白细胞总数×原始细胞%）。 | | 6 | 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0至2分。 | | 7 | 预期生存时间至少为4周。 | | 8 | 血液动力学稳定，器官功能良好： a. AST和ALT ≤2.5×正常值上限（ULN）；如果由于白血病导致AST升高，但肝功能正常（如，ALT、碱性磷酸酶和直接/间接胆红素检测正常），则在获得医学监查员和研究者同意后，受试者可入组研究； b. 总胆红素和直接胆红素≤2×ULN；不适用于Gilbert综合征患者，医学监查员需根据其病史和/或其他实验室检查（例如ALT、AST和直接/间接胆红素）进行评价，与研究者达成一致后受试者方可入组，并记录在eCRF中； c. 肌酐清除率≥45 mL/min（Cockcroft-Gault 法）与肌酐≤1.5×ULN。 | | 9 | 愿意并能够执行本研究方案中所要求的所有程序。 |
|
|---|
| 排除标准 | | 1 | 患有急性早幼粒细胞白血病。 | | 2 | 患有不明确谱系的急性白血病（双表型白血病）或伴有髓系急变的慢性髓系白血病。 | | 3 | 有活动性体征或症状的恶性肿瘤CNS受累（无需腰椎穿刺）。 | | 4 | 研究药物给药前14天内接受过G-CSF、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）或普乐沙福治疗。 | | 5 | 已知甲型肝炎病毒（HAV）感染、乙型肝炎病毒（HBV）感染（如仅乙型肝炎病毒表面抗原[HBsAg]阳性或HbcAb阳性时，DNA拷贝数应高于1000 cps/mL）或丙型肝炎病毒（HCV）感染，人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性或梅毒抗体阳性。 | | 6 | 无法控制的急性危及生命的细菌、病毒或真菌感染。 | | 7 | 急性移植物抗宿主病（GVHD）≥2级或需要接受免疫抑制治疗的广泛慢性GVHD。 | | 8 | 研究药物首次给药前4个月内接受过HSCT。 | | 9 | 研究药物首次给药前4周内接受过任何免疫治疗、放疗或研究性治疗；给药前14天内接受过任何化疗： a. 羟基脲除外（仅用于开始Uproleselan给药前控制白血病细胞总数）； b. FLT3抑制剂或TKI抑制剂除外；但为避免任何药物间相互作用，必须在研究药物首次给药前5天停用此类药物。 | | 10 | 在研究药物首次给药前4周内接受过大手术。 | | 11 | 筛选前6个月内出现过严重的心血管疾病，例如不可控制的或有症状的心律不齐、充血性心力衰竭或心肌梗死，或纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级定义的任何3级或4级心脏疾病。 | | 12 | 既往患有或并发恶性肿瘤，经充分治疗的基底或鳞状细胞癌、宫颈原位癌或受试者已至少5年无疾病的其他癌症除外。 | | 13 | 妊娠或哺乳期的女性。 | | 14 | 具有生育能力的女性（定义为所有生理上具有受孕能力的女性），除非在研究期间和研究药物末次给药后8周内采取高效避孕措施的女性。高效避孕措施包括： a. 禁欲（如果这符合受试者的首选和惯常生活方式）； b. 在接受研究药物之前至少6周进行过女性绝育手术（进行双侧卵巢切除术，无论是否进行子宫切除术）或输卵管结扎术。在仅进行卵巢切除术的情况下，通过随访激素水平评估确认该女性生殖状态后，受试者才有资格参加研究； c. 男性绝育（筛选前至少6个月）。对于入组研究的女性受试者，输精管切除（结扎）的男性配偶应为其唯一伴侣； d. 同时采取以下两种避孕措施： ？ 采用注射、经皮或植入激素避孕法或其他形式具有同等有效性（失败率< 1%）的激素避孕法，但宫内节育器除外，其因感染和出血的风险而被 排除； ？ 屏障避孕法：含杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓的避孕套或宫颈帽（子宫帽或宫颈帽）。 | | 15 | 性生活活跃且不愿意在研究期间使用避孕套的男性（直至研究药物末次给药后30天），除非已接受输精管切除术绝育（筛选前至少6个月）。 |
|
|---|
4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
|---|
| 1 | 中文通用名:Uproleselan注射液
英文通用名:Uproleselan Injection
商品名称:NA | 剂型:注射剂
规格:800mg (16ml)/瓶
用法用量:每12小时静脉注射800 mg固定剂量，与化疗联用。
用药时程:受试者将接受1个诱导期和最多3个巩固期的治疗，诱导期间，受试者将接受连续8天的Uproleselan治疗和连续5天的MEC（米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷联合方案）化疗；在巩固期间，受试者将连续8天接受Uproleselan治疗和3次大剂量阿糖胞苷（HiDAC）化疗。 |
|
|---|
| 对照药 | |
|---|
5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|
| 1 | Uproleselan血浆PK参数，包括Tmax、Cmax、AUC0-12、AUC0-t，如适用将计算AUC0-inf、t1/2、CL、Vz等 | 第1天、第3天和第8天给药前5分钟和输注后20分钟、40分钟、1.5小时、3小时、6小时和12小时；诱导期研究药物末次给药后12小时和末次给药后36小时。 | 安全性指标 | | 2 | 不良事件（AE）的发生频率、严重程度和相关性。 | 试验期间 | 安全性指标 |
|
|---|
| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|
| 1 | OS：定义为受试者首次接受研究药物至任何原因导致死亡的时间； | 试验期间 | 有效性指标+安全性指标 | | 2 | 缓解率（CR率、CR/CRi和CR/CRh）：定义为受试者达到CR、CR/ CRi和CR/ CRh的比率； | 试验期间 | 有效性指标+安全性指标 | | 3 | 诱导期CTCAE 3级和4级口腔粘膜炎的发生率及持续时间，巩固期CTCAE 3级和4级口腔粘膜炎的发生率及持续时间。 | 试验期间 | 有效性指标+安全性指标 |
|
|---|
